Arzneimittel und Therapie

Paroxetin doch nicht besser als Placebo

Umstrittene Studie mit depressiven Jugendlichen wird neu analysiert


In den 1990er Jahren führte SmithKline Beecham eine Studie zur Sicherheit und Effektivität von Paroxetin und Imipramin bei der Behandlung von schwerdepressiven Jugendlichen durch und nutzte die Ergebnisse, um den Off-label-Use von Paroxetin bei dieser Patientengruppe zu fördern. Da diese Ergebnisse schon lange umstritten sind, hat die Initiative RIAT (Restoring Invisible and Abandoned Trials) nun die Daten neu analysiert und grobe Mängel in Durchführung und Auswertung festgestellt. Sie kam zu dem Schluss, dass weder Paroxetin noch Imipramin effektiver als Placebo waren und zudem Nebenwirkungen verharmlosend dargestellt wurden.


Evidenzbasierte Medizin ist heutzutage ein wichtiges Thema, doch um wirklich evidenzbasiert behandeln zu können, ist eine Vielzahl von Daten aus klinischen Studien notwendig. Wenn diese Daten jedoch nur selektiv publiziert oder durch ungeeignete Analyseverfahren geschönt werden, können sie die Fakten verschleiern und verhindern, dass Patienten die bestmögliche Versorgung erhalten. Deshalb hat Peter Doshi 2013 im British Medical Journal eine Initiative namens „RIAT“ (Restoring Invisible and Abandoned Trials) gestartet, die helfen soll, Daten aus abgebrochenen oder verfälschten Studie neu zu analysieren. Eine solche Neu-Analyse zur Sicherheit und Effektivität von Antidepressiva bei Jugendlichen wurde vor Kurzem veröffentlicht.

Die ursprüngliche „Studie 329“ wurde von SmithKline Beecham (mittlerweile GlaxoSmithKline) in Auftrag gegeben und zwischen 1994 und 1998 in 12 nordamerikanischen psychiatrischen Kliniken durchgeführt. 275 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren in einer mindestens acht Wochen langen schwerdepressiven Phase erhielten entweder Imipramin, Paroxetin oder Placebo. Obwohl sich die Ansprechrate in den drei Gruppen nicht signifikant unterschied, folgerten die Autoren, dass Paroxetin „allgemein effektiv und sicher zur Anwendung bei schweren Depressionen bei Jugendlichen“ ist. Diese Ergebnisse benutzte SmithKline Beecham daraufhin, um den Off-label-Use von Paroxetin bei Jugendlichen zu fördern. Die Studie wurde von vielen Fachleuten angezweifelt, besonders nachdem sich herausstellte, dass ein Ghostwriter einer PR-Firma für die Überarbeitung der Publikation beauftragt worden war.

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Sozialer Rückzug ist auch bei Jugendlichen ein Symptom für eine depressive Episode.

Hersteller erschwert die Reanalyse

Daher baten die RIAT-Forscher GSK um die vollständigen Studiendaten für eine neue Analyse. Als die Firma schließlich zustimmte, stellte sie die 77000 Seiten an Patientendaten über ein Internetportal zur Verfügung, das nur Zugriff für eine Person auf eine Seite gleichzeitig und keine Möglichkeit zum Ausdrucken oder Kommentieren des Textes bot. Unter diesen Bedingungen konnten nicht alle 275 Patienten analysiert werden, und die Forscher beschlossen, sich auf die 85 vorzeitigen Studienabbrecher und die acht Fälle von suizidalem Verhalten zu konzentrieren (insgesamt 34% der Patienten).

Bei der Neuauswertung kein Unterschied zu Placebo

Die Reanalyse zeigte keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Effektivität von Paroxetin oder Imipramin gegenüber Placebo. So fiel der HAM-D-Score (Hamilton Depression Scale zur Beurteilung des Schweregrades einer Depression, Werte von 0-66) in der Placebo-Gruppe um durchschnittlich 9,1 Punkte, in der Imipramin-Gruppe nur um 9,0 Punkte und in der Paroxetin-Gruppe um 10,7 Punkte. Die Rückfallquote (HAM-D außerhalb des Ansprechbereichs oder absichtliche Überdosis) lag bei 62% (Placebo), 64% (Imipramin) und 65% (Paroxetin). Die Originalpublikation konnte eine höhere Effektivität nur nachweisen, indem das Studienprotokoll geändert und primäre und sekundäre Endpunkte nachträglich neu definiert wurden.

Die Daten für die aufgetretenen Nebenwirkungen wurden nach heutigen Standards neu kodiert. In der Originalstudie wurde ein Kodierungssystem verwendet, das z. B. nicht zwischen psychiatrischen und neurologischen Symptomen unterscheidet. So stieg die Zahl der Fälle von suizidalem oder selbstverletzendem Verhalten in der Neu-Analyse von fünf (Paroxetin), drei (Imipramin) und einem (Placebo) auf elf (Paroxetin), vier (Imipramin) und zwei (Placebo). Diese Vorkommnisse wurden von den Originalautoren verharmlosend als emotionale Labilität klassifiziert. Ebenso wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einer Häufigkeit unter 5% ignoriert. Dadurch wurden in der ursprünglichen Publikation von 265 Fällen von Nebenwirkungen unter Paroxetin gesprochen, während die Studie von 338 Fällen berichtete und die RIAT-Forscher 481 Fälle fanden.

Psychopharmaka bei Kindern und Jugendlichen zurückhaltend einsetzen

„Psychotherapie hat Vorrang“

Laut Aussage der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (DGKJP) werden bei Kindern und Jugendlichen deutlich zurückhaltender Psychopharmaka verordnet, als dies bei Erwachsenen der Fall ist. Es ist in der Regel sogar so, dass zunächst auf Psychotherapie zurückgegriffen wird. Auch laut der kürzlich überarbeiteten Leitlinie der DGKJP zu depressiven Störungen bei Kindern und Jugendlichen ist Psychotherapie grundsätzlich der Vorrang vor Pharmakotherapie einzuräumen.

„Paroxetin ist nicht gebräuchlich“

Was die Auswahl der Wirkstoffe betrifft, rät die Leitlinie explizit vom Einsatz von Paroxetin (neben Venlafaxin und Mirtazapin) ab (Empfehlungsgrad A). Sie empfiehlt Fluoxetin. Ist dies nicht möglich oder nicht gewünscht, sollen Escitalopram, Citalopram oder Sertralin zum Einsatz kommen. Nach Einschätzung einer Sprecherin der DGKJP war auch in der Vergangenheit die Anwendung von Paroxetin und auch Imipramin nicht gebräuchlich, und ist es bis heute nicht.

Untermauert wird diese Aussage von einer Auswertung der KinderAGATE (AGATE: Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen) aus dem Jahre 2010, die unter anderem die medikamentöse Therapie von Kindern und Jugendlichen mit einer depressiven Störung erfasst. Die am häufigsten verordneten Substanzen waren Fluoxetin und Mirtazapin (Letzteres empfiehlt die aktuelle Leitlinie nicht). Ebenfalls zum Einsatz kamen Sertralin, Citalopram und Escitalopram. Diese Auswertung zeigt auch, dass in der Kinder- und Jugendpsychiatrie auf Off-label-Use kaum verzichtet werden kann, denn für die Indikation „Depression“ ist unter den Antidepressiva nur Fluoxetin für Kinder und Jugendliche zugelassen. Sertralin verfügt zwar über eine pädiatrische Zulassung, aber lediglich für die Indikation Zwangsstörung. Die Wirksamkeit bei der Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Kindern ist nicht belegt.

Vorzeitige Entblindung

Zudem stellte sich heraus, dass in mehreren Fällen eine Entblindung vor der Bewertung der Vorkommnisse und ihres Zusammenhangs mit der Studienmedikation stattgefunden hatte. So wurde ein Fall von Suizidalität unter Placebo als definitiv medikationsverursacht dargestellt (mangelndes Ansprechen auf die Therapie), während von elf Fällen unter Paroxetin angeblich nur einer im Zusammenhang mit der Studienmedikation stand. Ebenso wurde der Anstieg an psychiatrischen Nebenwirkungen unter Paroxetin in der Ausschleichphase ignoriert, der für ein Abhängigkeitspotenzial des Wirkstoffs spricht.

Obwohl die RIAT-Analyse nur 34% der Fälle analysieren konnte, zeigte sie doch Abweichungen vom Studienprotokoll, wie z. B. Brüche der Verblindung. Nebenwirkungen wurden durch verharmlosende Kodierungen und zweifelhafte Beurteilungen der Zusammenhänge mit der Studienmedikation verschleiert und so die Aussage getroffen, dass Paroxetin zur Behandlung von schwerdepressiven Jugendlichen geeignet wäre. Dieser Fall zeigt, wie wichtig eine kritische Betrachtung von Studienergebnissen und mehr Transparenz bei der Durchführung von klinischen Studien ist. |

Quellen:

Le Noury J., Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescents, BMJ, 3. August 2015

Apothekerin Sarah Katzemich

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