Arzneimittel und Therapie

Problem Allopurinol-Hypersensitivität

Patienten mit asiatischer Abstammung und Komorbiditäten sind besonders gefährdet

In der Gichttherapie stellt die Allopurinol-Hypersensitivität eine seltene, aber potenziell sehr gefährliche Komplikation dar, die bei etwa 2% der behandelten Patienten auftritt. Eine retrospektive Studie untersuchte nun die tatsächliche Inzidenz der Hypersensitivitätsreaktion und evaluierte mögliche Risikofaktoren.

Allopurinol gilt allgemein als gut verträglich, dennoch können unerwünschte Wirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten und auch das Auslösen eines akuten Gichtanfalls zu Beginn der Therapie ist möglich, worauf der Patient unbedingt hingewiesen werden sollte.

In einigen Fällen kann es jedoch zu schweren Verläufen mit Todesfällen kommen. Meist beobachtet man zu Therapiebeginn eine kutane Manifestation einer allergischen Reaktion gegen Allopurinol in Form des Stevens-Johnson-Syndroms bis hin zu einer toxisch epidermalen Nekrolyse (TEN), sodass beim Auftreten von Hautreaktionen und Juckreiz das Arzneimittel sofort abgesetzt werden muss. Die Mortalitätsrate des Allopurinol-Hypersensitivitätssyndroms ist mit 18% bis 32% deutlich höher als bei Überempfindlichkeitsreaktionen, verursacht durch andere Medikamente [1].

Dabei wird besonders die Nierenfunktion zur Ausscheidung der Medikamente und Metabolite als kritischer Faktor für das Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen angesehen. Derzeit anerkannte Maßnahmen zur effektiven Risikoreduktion dieser fatalen Komplikation umfassen die korrekte Indikationsstellung für Allopurinol mit adaptierter und einschleichender Dosierung gemäß der individuellen Nierenfunktion sowie ggf. eine laborchemische Überwachung der glomerulären Filtrationsrate zu Therapiebeginn. Darüber hinaus können auch genetische Faktoren bestimmte Personengruppen für eine Hypersensitivitätsreaktion gegenüber Allopurinol prädisponieren. Hierzu gehört der HLA-B*5801 Haplotyp, welcher besonders bei Han Chinesen prävalent ist. Entsprechend des erhöhten Risikos, besonders für asiatische Patienten, untersuchten Forscher der School of Medicine, National Yang-Ming University, Taiwan, im Rahmen einer retrospektiven Kohortenstudie die Inzidenz des Allopurinol-Hypersensitivitätssyndroms in der taiwanesischen Bevölkerung [2].

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Eine Frage der Herkunft: Wirkung und Nebenwirkung von Arzneimitteln unterscheiden sich bei verschiedenen ethnischen Gruppen.

Mehr Allopurinol, mehr Komplikationen

Hierzu wurden gesundheitsbezogene Patienteninformationen aus einer nationalen Datenbank von mehr als 23 Millionen krankenversicherten Personen aus den Jahren 2005 bis 2011 analysiert und 1.613.719 Patienten identifiziert, welche mit Allopurinol behandelt wurden, wobei hiervon 495.863 Personen innerhalb des sechsjährigen Beobachtungszeitraums erstmalig ­Allopurinol erhielten. Die jährliche ­Inzidenzrate für diagnostizierte Hypersensitivitätsreaktionen zu Therapiebeginn betrug dabei 4,68 pro 1000 Neubehandlungen bzw. 0,38 pro 1000 Patienten für die damit in Verbindung stehende Mortalität. Zudem nahm im Laufe des Beobachtungszeitraums die Inzidenzrate für das Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom signifikant zu und bestätigt eine stetige Zunahme der Komplikation aufgrund der steigenden Verschreibungsrate von Allopurinol. Die Autoren der Studie konnten zudem besondere Risikopopulationen identifizieren, wie weibliche Patienten über 60 Jahre und Personen mit renalen oder kardiovaskulären Komorbiditäten. Auch die initiale Überdosierung von mehr als 100 mg/d sowie die Gabe von Allopurinol bei noch asymptomatischer Hyperurikämie fördern die Entwicklung des gefährlichen ­Hypersensitivitätssyndroms.

Tatsächlich besaßen Patienten mit beschwerdefreier Hyperurikämie und gleichzeitiger Funktionsstörung der Niere bzw. des Herz-Kreislauf-Systems ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für eine Allopurinol-Kompli­kation (OR, 1,61; 95% KI, 1,33 – 1,94 bei renaler bzw. OR, 1,52; 95% KI, 1,19 – 1,93 bei kardiovaskulärer Komorbidität) sowie für die damit asso­ziierte Mortalität (OR, 5,59; 95% KI, 2,61 – 11.94 bei renaler bzw. OR, 3,57; 95% KI, 2,31 – 5,51 bei kardiovaskulärer Komorbidität).

Für Risikopatienten Febuxostat?

Anhand dieser Ergebnisse ist die Verschreibung von Allopurinol für entsprechende Risikopopulationen zu hinterfragen und ggf. auf den nicht purinanalogen Xanthinoxidase-Hemmstoff Febuxostat auszuweichen. Auch werden die bisherigen Maßnahmen zur Risikominimierung bestätigt, worauf auf die strikte Indikationsstellung für Allopurinol geachtet werden sollte und besonders zu Therapiebeginn eine Überdosierung vermieden werden muss.

Ein begleitender Kommentar gibt jedoch auch zu bedenken, dass das Hypersensitivitätssyndrom aufgrund der Unterschiede in der genetischen Epidemiologie der hier untersuchten Patientenpopulation, im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen, weitaus häufiger zu beobachten ist [3]. Doch gerade auch bei Populationen mit hoher ethnischer Diversität wie in den USA und wie auch z. T. in europäischen Staaten, sollte ein genetisches Screening von Personen mit asiatischem Hintergrund zur prädiktiven Risikoanalyse herangezogen werden. Eine generelle Alternativmedikation mit ­Febuxostat ist derzeit noch nicht kosteneffektiv und sollte daher nur bei ­besonderen Risikopatienten Einsatz in der Initialtherapie finden. Darüber hinaus ist auch hier das verstärkte Auftreten von Hypersensitivitätsreaktionen beschrieben, sodass für diesen Arzneistoff ebenfalls besondere Vorsicht in der Anwendung geboten ist [4].

Im Rahmen des Beratungsgespräches in der Apotheke sollte daher zu Therapiebeginn unbedingt auf die kutanen Manifestationen der Komplikation, wie Juckreiz und Exantheme hingewiesen und bei Auftreten dieser ein sofortiger Kontakt mit dem behandelnden Arzt angeraten werden. Dies gilt besonders bei Personen aus ostasiatischen Kulturkreisen. |

Quellen:

[1] Hess, B., Escher, R., Klein Lüthi, M., Hirt-Minkowski, P., & Hugi, A. (2011). Schweres Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom. Wussten Sie, dass Allopurinol bei Niereninsuffizienz eine Halbwertszeit von über 125 Stunden haben kann? Schweizerisches Medizin-Forum, 11(12), p. 220.

[2] Yang C, Chen C, Deng S, et al. Allopurinol Use and Risk of Fatal Hypersensitivity Reactions: A Nationwide Population-Based Study in Taiwan. JAMA Intern Med. Published online July 20, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.3536.

[3] Stern RJ. Reducing Life-Threatening Allopurinol Hypersensitivity. JAMA Intern Med. Published online July 20, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.3546.

[4] http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2012/20120521.pdf (07.08.2015)

Apotheker Dr. André Said

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