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Arzneimittelrecht

Arzneimittelrisiken erfassen

Das Pharmakovigilanzsystem der EU

Dieser zweite Beitrag zum Thema ­Arzneimittelsicherheit stellt die Pharmakovigilanzstrukturen und -mechanismen auf der Ebene der EU dar. Im europäischen Binnenmarkt müssen alle ­Meldungen über Verdachtsfälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) an einer Stelle zusammengeführt werden, und für die Bewertung und Abwehr von Risiken ist ein abgewogenes, untereinander abgestimmtes Vor­gehen erforderlich. Die Entscheidungsfindung über ­entsprechende Maßnahmen ist nicht immer einfach, vor allem wenn ein Problem nur in einem Land aufgetreten ist oder wenn es von den Behörden der beteiligten Länder unterschiedlich eingeschätzt wird. Alleingänge sind jedoch im Sinne eines einheitlichen Gesundheitsschutzniveaus im Binnenmarkt nur noch selten möglich.

Von Helga Blasius

Das umfassende Pharmakovigilanzsystem der EU hat sein heutiges „Gesicht“ eigentlich erst im Jahr 2011 durch das sogenannte Pharmapaket erhalten (Richtlinie 2010/84/EU und Verordnung (EU) Nr. 1235/2010). Danach wurde es durch weitere Detailbestimmungen ausgefüllt (Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission) und verfeinert und im November 2012 nochmals geringfügig ergänzt. Eine Übersicht über die Kernelemente des neuen Pharmakovigilanzsystems der EU, die zum Teil noch nicht voll implementiert sind, gibt Tabelle 1. (Zu den wichtigsten Rechtsgrundlagen siehe Tab. 1 in Folge 11 dieser Serie: DAZ 2014, Nr. 50, S. 62.)

Tab. 1: Das neue Pharmakovigilanzsystem der EU
Sammlung von Schlüsselinformationen über Arzneimittel
Risikomanagementpläne
Pharmakovigilanz-Stammdokumentation (PSMF)
UAW-Berichterstattung durch Gesundheitsberufe und Patienten
Regelmäßige Sichtung der medizinischen Literatur
Periodische Sicherheitsberichte (PSURs) und PSUR-Archiv
Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung (PASS, PAES)
Übermittlung von Daten zu zugelassenen Arzneimitteln (Aufbau des eXtended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary, XEVMPD)
Analyse und Auswertung der Daten und Informationen
Stärkung der Signal-Detektion
Verbesserte Funktionalität von EudraVigilance
Zusätzliche Überwachung von Arzneimitteln (additional monitoring)
Regulatorische Maßnahmen
Einrichtung des PRAC
Stärkung der Referrals durch Einführung des Dringlichkeitsverfahrens (Artikel 107i) zur schnellen Beurteilung von Risiken und zur Risikoabwehr
Kommunikation mit den Beteiligten (stakeholders):- Veröffentlichung der Tagesordnungen und Sitzungs- protokolle des PRAC und des CHMP etc.- Koordination von Mitteilungen zur Arzneimittelsicherheit- Öffentliche Anhörungen

Für die praktische Umsetzung des Pharmakovigilanzsystems in den Behörden und in der Industrie hat die EU-Guideline „Good pharmacovigilance practices“ mit ihren 16 Modulen eine große Bedeutung (Tab. 2).

Tab. 2: Inhalt der EU-Guideline „Good pharmacovigilance practices“
Modul Modul
I Pharmakovigilanzsysteme und ihre Qualitätssysteme II Pharmakovigilanz-Stammdokumentation (PSMF)III Pharmakovigilanz-Inspektionen IV Pharmakovigilanz-AuditsV RisikomanagementsystemeVI Handhabung und Meldung von unerwünschten ­Arzneimittelwirkungen VII Periodischer Sicherheitsbericht (PSUR)VIII Sicherheitsstudien nach der Zulassung (PASS)IX Signal-ManagementX Zusätzliche ÜberwachungXI* Teilnahme der Öffentlichkeit an der PharmakovigilanzXII* Kontinuierliche Pharmakovigilanz, fortlaufende Nutzen-Risiko-Bewertung, regulatorische Maßnahmen und ­Planung der öffentlichen Kommunikation XIII wird nicht weiterentwickelt. Themen wurden in Modul XII aufgenommenXIV* Internationale ZusammenarbeitXV Kommunikation von SicherheitsinformationenXVI Maßnahmen zur Minimierung von Sicherheitsrisiken, Auswahl von Tools und Effektivitätsindikatoren
Anhänge
I Definitionen
II Formatvorlagen
III Weitere Leitlinien usw. zur Pharmakovigilanz
IV ICH-Leitlinien zur Pharmakovigilanz
V Abkürzungen
* noch in der Entwicklung

EudraVigilance als Sammelbecken und Verteiler

Die zentralen Player bei der Koordinierung und Aufrecht­erhaltung sämtlicher Pharmakovigilanzaktivitäten in der EU sind die Europäische Arzneimittelagentur, die nationalen Zu­lassungsbehörden und die Pharmaunternehmen. Die EMA hat hierzu die Eudra­Vigilance-Datenbank inklusive ihres EDV-Netzes zur Datenprozessierung eingerichtet (Artikel 24 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004). Die erste opera­tionale Version von EudraVigilance wurde im Jahr 2001 gelauncht. Seitdem wird das System ständig fortentwickelt, um die Flut der Daten effektiver zu verarbeiten und etwaige Signale (s. u.) besser und schneller zu erkennen.

Nach den Vorgaben des Kodex für Humanarzneimittel sollen die Zulassungsinhaber in Zukunft alle Verdachtsfälle von UAW – außer nicht schwerwiegenden aus Drittstaaten – selbst direkt in die EudraVigilance-Datenbank einspeisen. Bis zu ihrer vollen Funktionsfähigkeit, die für 2015 erwartet wird, gelten hier allerdings noch Übergangsregelungen mit dem Umweg über die nationalen Behörden als „Zwischen­station“ und einer eingeschränkten Meldepflicht für nicht schwerwiegende UAW.

EudraVigilance beinhaltet zwei Berichtsmodule: das EudraVigilance Clinical Trial Module (EVCTM) für schwer­wiegende Verdachtsfälle aus klinischen Studien (SUSARs) und das EudraVigilance Post-Authorisation Module (EVPM) für Einzelfallberichte zu zugelassenen Arznei­mitteln (ICSRs).

MedDRA und XEVMPD

Eine wichtige Grundlage für eine störungsfreie Kommunikation im Rahmen der elektronischen Eingabe der Daten ist das Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), das im Rahmen der internationalen Harmonisierung (ICH) entwickelt wurde. Es soll mit seiner umfangreichen Terminologie international für sämtliche den Arzneimittelbereich betreffenden regulatorischen Vorgänge eingesetzt werden, um Missverständnisse durch abweichende Bezeichnungen zu vermeiden.

Ein besonders ehrgeiziges Projekt zur Unterstützung der Pharmakovigilanzaktivitäten der EU ist der Aufbau eines umfassenden Arzneimittelwörterbuchs (eXtended Eudra­Vigilance Medicinal Product Dictionary, XEVMPD).

PSURs im EU-Kontext

Die regelmäßige Berichterstattung über die periodischen Sicherheitsberichte (PSURs, im internationalen Kontext: Perio­dic Benefit-Risk Evaluation Report, PBRER) wurde durch die letzte Revision der EU-Pharmakovigilanzgesetzgebung weiter „europäisiert“. So können im Sinne der Arbeitsökonomie die Intervalle und Termine in der EU harmonisiert festgelegt werden. Auf dieser Basis wurde erstmals im Oktober 2012 eine EU reference dates list (EURD-Liste) vorgelegt, die fortlaufend aktualisiert wird. Außerdem wurde für die Bewertung der Wirkstoffe in der Liste das Prinzip des „EU single assessment“ mit einer zentralen Bewertung der PSURs durch das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) eingeführt – alles unter dem Tenor, eventuell abweichende Beurteilungen und Entscheidungen in den Mitgliedstaaten immer weiter auszuschließen.

Ausschuss für Risikobewertung (PRAC)

Eine zentrale Rolle im Pharmakovigilanzsystem der EU spielt der im Jahr 2012 bei der EMA eingerichtete Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), der an die Stelle der früheren Pharmacovigilance Working Party trat. Das PRAC erarbeitet Empfehlungen an den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) und die Koordinierungs­gruppe der Behörden der Mitgliedstaaten (CMDh) in allen Fragen, die Pharmakovigilanztätigkeiten in Bezug auf Humanarzneimittel betreffen (Artikel 56 Absatz 1 Doppelbuchstabe aa der Verordnung (EG) Nr. 726/2004). Neben Vertretern der 28 EU-Mitgliedstaaten sowie von Island und Nor­wegen gehören dem PRAC unabhängige wissenschaftliche Experten, Vertreter der Heilberufe und Patientenvertreter an. Die Sitzungen des PRAC finden monatlich statt. Die Tagesordnungen und Ergebnisprotokolle der Sitzungen werden auf der Website der EMA veröffentlicht.

Identifizierung möglicher Risiken

Um in der riesigen Datenflut, die sich in EudraVigilance ansammelt (siehe Kasten), die Spreu vom Weizen zu trennen, müssen die Informationen fortlaufend gesichtet und beurteilt werden.

Über 1 Million UAW-Meldungen in 2013

Über EudraVigilance wurden im Jahr 2013 mehr als eine Million Einzelfallberichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu vermarkteten Produkten gesammelt, im Schnitt 88.474 pro Monat. Hinzu kommen rund 95.000 Meldungen über Verdachtsfälle aus klinischen Studien. Im Ergebnis hat das PRAC insgesamt 100 Signale als relevant identifiziert und die Bewertung in Angriff genommen. Bei Abschluss des Jahresberichts war etwa die Hälfte der Bewertungen abgeschlossen. 21 führten zur Empfehlung, die Produktinformationen zu ändern.

Quelle: EMA. Zweiter Jahresbericht über EudraVigilance, April 2014

Diese Aufgabe nehmen die EMA und die nationalen Zulassungsbehörden gemeinsam wahr. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz führt eine erste Prüfung von Anzeichen (Signals) für neue oder veränderte Risiken oder für Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durch und legt die Prioritäten fest. Kommt er zu dem Schluss, dass Folgemaßnahmen erforderlich sein können, so muss die Beurteilung dieser Anzeichen und die Festlegung etwaiger zu ergreifender Schritte hinsichtlich der betroffenen Arzneimittel in einem zeit­lichen Rahmen erfolgen, der dem Ausmaß und der Schwere des Problems angemessen ist.

Die aus Signalen zu Arzneimittelrisiken abgeleiteten Empfehlungen des PRAC werden auf der Website der EMA bekannt gemacht. Da die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer ihre Produktinformationen ständig auf dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand halten müssen, sind etwaige Änderungen und Einschränkungen oder neue Formulierungsvorgaben für die Produktinformationen zu einem Arzneimittel ohne Abweichungen zu übernehmen.

Risikoabwehr: Stufenplan oder Referral?

Die nationalen Regelungen zur Risikoabwehr, wie der Stufenplan in Deutschland, gelten nur für national zugelassene Arzneimittel. Sie werden aber auch zur nationalen Umsetzung europäischer Risikoabwehr-Entscheidungen angewendet.

Ergeben sich zwischen den Mitgliedstaaten der EU Unstimmigkeiten über die Sicherheit eines bestimmten Arzneimittels oder einer Wirkstoffklasse, die in mehreren Mitgliedstaaten in Verkehr ist, so wird ein sogenanntes Referral-Verfahren in Gang gesetzt, um auf der EU-Ebene eine harmonisierte Entscheidung herbeizuführen. Auch grundsätzliche Fragen zu Risiken eines Arzneimittels können ein Referral auslösen. Im Regelfall sollen die Mitgliedstaaten den Ausgang eines solchen Verfahrens abwarten. Lediglich in Ausnahmefällen können sie zum Schutz der öffentlichen Gesundheit vorläufige Maßnahmen anordnen.

Bedenken hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit sind nicht der einzige Grund, ein Referral zu starten. Es wird auch im Zulassungsverfahren oder für bereits bestehende Zulassungen genutzt. Dabei kann es z. B. um Meinungsverschiedenheiten zwischen den Behörden und Antragstellern/Zulassungsinhabern über die Anwendungsgebiete, Dosierung oder Kontraindikationen von Arzneimitteln gehen, die in mehreren Mitgliedstaaten zugelassen werden sollen oder dort bereits vermarktet werden.

Im Folgenden wird lediglich das Vorgehen bei sicherheits­relevanten Referrals kurz beschrieben. Diese sind die Verfahren nach den Artikeln 31 und 107i des Kodex für Humanarzneimittel (geänderte Richtlinie 2001/83/EU). Für zentral zugelassene Arzneimittel kann die Europäische Kommission in Risikofällen ein analoges Verfahren einleiten (Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004).

Standardverfahren und Dringlichkeitsverfahren

Das Verfahren nach Artikel 31 ist das sogenannte Standardverfahren zur Befassung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP). Es kann von den Mitgliedstaaten, der Kommission oder von einem Antragsteller bzw. Zulassungsinhaber in Gang gesetzt werden, wenn es um einen Sicherheits-, Qualitäts-, Herstellungs- oder Wirksamkeitsaspekt von EU-Interesse (interests of the Union) geht. Im Bereich Arzneimittelsicherheit kommt es z. B. zur Anwendung, wenn ein gut begründeter Verdacht auf ein schwerwiegendes neues Risiko vorliegt oder wenn voraussichtlich eine größere Änderung der Zulassung vorgenommen werden muss.

Artikel 107i beschreibt das sogenannte Dringlichkeitsverfahren der Union (urgent Union procedure). Ein Mitgliedstaat oder gegebenenfalls die Kommission leitet ein solches Verfahren ein, wenn erwogen wird, eine Zulassung auszusetzen oder zu widerrufen, die Abgabe eines Arzneimittels zu untersagen oder die Verlängerung einer Zulassung zu verweigern, oder wenn der Zulassungsinhaber selber Sicherheitsbedenken geltend macht und das Arzneimittel deswegen nicht mehr in den Verkehr bringen will.

Das Dringlichkeitsverfahren kann auch zum Einsatz kommen, wenn ein Mitgliedstaat aufgrund von Pharmakovigilanzdaten beabsichtigt, z. B. eine neue Gegenanzeige aufzunehmen, die empfohlene Dosis zu verringern oder die Indikationen für ein Arzneimittel einzuschränken, und wenn deswegen ein dringender Handlungsbedarf gesehen wird.

Ablauf des Referral-Verfahrens

In beiden Verfahren wird die Angelegenheit zunächst an das PRAC verwiesen, das den Fall beurteilt. Entweder wird der Verdacht entkräftet, oder das PRAC empfiehlt Maßnahmen, wie etwa die ­Änderung der Produktinformationen, die Durchführung einer Unbedenklichkeitsstudie oder im schlimmsten Fall auch das Ruhen oder den Widerruf der Zulassung.

Der weitere Verfahrensablauf hängt davon ab, ob von dem Verfahren nur Arzneimittel betroffen sind, die national, über das gegenseitige Anerkennungsverfahren oder das dezentrale Verfahren zugelassen sind, oder ob auch ein oder mehrere zentral zugelassene Arzneimittel involviert sind.

  • Ist kein zentral zugelassenes Arzneimittel betroffen, so wird die Empfehlung des PRAC in einem vorgegebenen Zeitrahmen an die Koordinierungsgruppe der Behörden der Mitgliedstaaten (CMDh) übermittelt. Diese berät die Angelegenheit und legt einen Standpunkt fest. Wird dieser einstimmig beschlossen, so ist das Verfahren beendet, und die Mitgliedstaaten setzen das Ergebnis na­tional um. Kommt es nicht zur Einstimmigkeit, so hat die Europäische Kommission mit einer bindenden Entscheidung das letzte Wort.
  • Ist von dem Verfahren mindestens ein zentral zugelassenes Arzneimittel betroffen, so wird die Empfehlung des PRAC an den Ausschuss für ­Humanarzneimittel (CHMP) übermittelt. Dieser verabschiedet eine „Opinion“, auf deren Basis die Europäische Kommission endgültige Maßnahmen erlässt.

Auf die Einzelheiten der komplexen Verfahrens­abläufe soll hier nicht näher eingegangen werden.

Umsetzung der Maßnahmen

Wird ein Verfahren mit einem bindenden Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission abgeschlossen, der die Übersetzung der Texte in die einzelnen EU-Sprachen enthält, so müssen die Mitgliedstaaten diese innerhalb von 30 Tagen national umsetzen. Die zuständige Bundesoberbehörde erlässt zu diesem Zweck eine entsprechende Anordnung. Schließt das Verfahren mit einem einstimmigen Beschluss des CMDh, der in englischer Sprache auf der Website der EMA veröffentlicht wird, so werden die Zulassungsinhaber von den Bundesoberbehörden dazu aufgefordert, etwaige Textänderungen in den Produktinformationen der betroffenen Arzneimittel innerhalb einer bestimmten Frist zu übernehmen.

Wichtig:

Bei einem Dringlichkeitsverfahren haben die Zulassungsinhaber weder auf europäischer Ebene noch bei der nationalen Umsetzung über das Stufenplanverfahren eine Möglichkeit zum Widerspruch.

Informationsquellen zur Arzneimittel­sicherheit in der EU und im EWR

auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur: www.ema.europa.eu/ema

Pharmakovigilanzgesetzgebung: → Human regulatory → Pharmacovigilance → Pharmacovigilance legislation

EudraVigilance: eudravigilance.ema.europa.eu/highres.htm

Alle Infos zum PRAC: → Committees → PRAC

PRAC-Empfehlungen zu safety signals: → Human ­regulatory → Pharmacovigilance → Signal management → PRAC recommendations on safety signals

Infos über Referral-Verfahren: → Find medicine → Human medicines → Referrals

Arzneimittel unter zusätzlicher Überwachung: → Human regulatory → Pharmacovigilance → Medicines under additional monitoring

Datenbank für UAW-Meldungen: www.adrreports.eu

Information der Öffentlichkeit über Arzneimittelrisiken

Das europäische Arzneimittelrecht verpflichtet die Behörden im Bereich Pharmakovigilanz zu einem hohen Maß an Transparenz. Die Öffentlichkeit zu informieren, aber nicht „ohne Not“ zu verunsichern, ist oft eine schwierige Grat­wanderung. Dies wurde jüngst am Beispiel der Anordnung des BfArM wegen der gefälschten Zulassungsstudien von GVK Biosciences deutlich. In einer neuen Stellungnahme betonte das BfArM, dass es bei der Anordnung juristischen Vorgaben habe folgen müssen und dass die Anordnung in Abstimmung mit anderen EU-Mitgliedstaaten (Belgien, Frankreich, Luxemburg) getroffen worden sei. Zudem verwies es auf eine Bestimmung des AMG, nach der Entscheidungen (z. B. über das Ruhen der Zulassung) bereits mit Erlass der Entscheidung unter Hinweis auf die fehlende Bestandskraft öffentlich zugänglich gemacht werden müssen. Dies hat das BfArM im vorliegenden Falle in Form einer Pressemitteilung sowie der Veröffentlichung der Liste der be­troffenen Arzneimittel, des Bescheids und des Feststellungsbescheids getan (DAZ.online, Meldung vom 2. 1. 2015).

Zugriff auf EudraVigilance-Daten

Den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten sowie der EMA und der Kommission steht die EudraVigilance-Datenbank uneingeschränkt offen, den Zulassungsinhabern aber nur in dem Maße, wie es für die Erfüllung ihrer Pharmakovigilanzpflichten erforderlich ist. Auch die Angehörigen der Gesundheitsberufe und die Öffentlichkeit sollen in angemessenem Umfang Zugang zu der Datenbank erhalten, wobei die Rechtsvorschriften zum Schutz personenbezogener Daten eingehalten werden. Hierzu hat die EMA im Jahr 2012 die öffentliche Website „www.adrreports.eu“ gelauncht, in die seit Oktober 2014 sukzessive auch UAW-Berichte zu na­tional zugelassenen Arzneimitteln eingestellt werden. Die Berichte und Detail­informationen können Wirkstoff- oder Präparate-bezogen abgerufen werden.

Weitere Informationsquellen zur Pharmakovigilanz in der EU sind in dem nebenstehenden Kasten zusammengefasst. |

Literatur bei der Verfasserin

Autorin

Dr. Helga Blasius, Fachapothekerin für Arzneimittelinformation, Dipl.-Übersetzerin (Jap., Kor.)

helga.blasius@web.de

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