Arzneimittel und Therapie

Gezielt gegen Eierstockkrebs

Olaparib als neue Option beim BRCA-mutierten Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist mit jährlich knapp 8000 Neuerkrankungen die sechsthäufigste Tumorerkrankung der Frau. Die Prognose ist schlecht und das relative 5-Jahresüberleben liegt nur bei etwa 40%. Etwa 5600 Betroffene sterben pro Jahr daran. Auch die Entwicklung umfangreicher operativer und medikamentöser Behandlungskonzepte hat daran wenig geändert. Ein neuer Baustein zur Therapieverbesserung ist der PARP-Inhibitor Olaparib, der bei Vorliegen bestimmter Mutationen zur Erhaltungstherapie des BRCA-mutierten Ovarialkarzinoms eingesetzt werden kann. Olaparib (Lynparza®; AstraZeneca) ist der erste zugelassene PARP-Inhibitor und seit dem 1. Juni 2015 im Handel.

PARP[Poly(ADP-Ribose)-Polymerase]-Inhibitoren können beim Vorliegen bestimmter Genmutationen und damit assoziierten Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Diese Mutationen betreffen die Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2, die in ihrer Wildform – d. h. in ihrer nicht-mutierten Form – an der Reparatur von Doppelstrangbrüchen mittels homologer Rekombination beteiligt sind und so eine unkontrollierte Vermehrung defekter Zellen verhindern. Kommt es aber zu Mutationen von BRCA1 und BRCA2, sogenannten „Loss-of-Function-Mutationen“, können die Tumorsuppressorgene ihre Reparaturfunktion nicht mehr erfüllen. Der DNA-Schaden ermöglicht weitere krebsfördernde Mutationen und damit eine Erhöhung des Tumorrisikos. Mutationen der Gene BRCA1 und BRCA2 und die damit verbundene Störung der homologen Rekombination gehen mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Tumorentitäten, wie etwa Ovarial-, Mamma-, Prostata-, Pankreas- und Dickdarmkarzinome einher. Vor diesem Hintergrund wurden PARP-Inhibitoren entwickelt, deren Wirkweise folgenderweise erklärt werden kann (s. Grafik):

Durch die Blockade von PARP kommt es zu Doppelstrangbrüchen.Liegt zusätzlich eine BRCA-Mutation vor, sind diese irreparabel, eine Apoptose der Zelle ist die Folge.

Prinzip der synthetischen Letalität

Schäden an der DNA können von der Zelle über verschiedene Mechanismen repariert werden. Eine Möglichkeit ist die Reparatur mithilfe von PARPs. Ein wichtiger Vertreter dieser Enzymfamilie ist PARP1, das DNA-Einzelstrangbrüche durch Basenexzisionsreparatur behebt. Bei einer Hemmung von PARP1 durch PARP-Inhibitoren können die Einzelstrangbrüche nicht mehr behoben werden, sodass bei der nächsten Zellteilung Doppelstrangbrüche entstehen. Normalerweise können diese Doppelstrangbrüche durch eine homologe Rekombination ausgeglichen werden. Bei bestimmten Genmutationen wie etwa bei Keimbahnmutationen der BRCA1- oder BRCA2-Gene besteht diese Möglichkeit nicht, und die Zelle geht in den Zelltod. Dieser tumorspezifische Defekt, keine DNA-Reparaturen durch homologe Rekombination zu ermöglichen, kann therapeutisch genutzt werden, indem auch die zweite Möglichkeit der DNA-Reparatur mithilfe von PARP-Inhibitoren blockiert wird. Gesunde Zellen, also Zellen mit intakter DNA, werden nicht betroffen, sodass eine selektive Tumortoxizität herbeigeführt werden kann. Dieses Prinzip wird als „synthetische Letalität“ bezeichnet.

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Frauen wird an Eierstockkrebs erkranken. Das Erkrankungs­risiko liegt somit bei etwa 1,5%, Trägerinnen von BRCA-Mutationen weisen jedoch ein deutlich erhöhtes Risiko auf: Liegt eine BRCA1-Mutation vor, liegt es bei rund 40%, bei einer BRCA2-Mutation zwischen 11 und 22%.

Olaparib beim BRCA-mutierten Ovarialkarzinom

Trägerinnen von Mutationen an BRCA1 und BRCA2 weisen neben einem erhöhten Mammakarzinomrisiko auch ein deutlich erhöhtes Risiko auf, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Bei etwa zwei Drittel der betroffenen Frauen handelt es sich zudem um eine besonders aggressive Form der Erkrankung (Vorliegen eines high-grade serösen Subtyps). Für diese Patientinnen ist eine Behandlung mit Olaparib zugelassen. Der genaue Text der Zulassung lautet: „Lynparza wird als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen)“. Das heißt, für eine Therapie mit Olaparib müssen folgende Voraussetzungen gegeben sein: Es muss eine fortgeschrittene Tumorerkrankung vorliegen, vor Gabe von Olaparib hatte eine Platin-basierte Chemotherapie zu einem dauerhaften Ansprechen (über eine Dauer von sechs Monaten oder länger) geführt, und es muss eine Mutation an BRCA1 oder BRCA2 (erfolgt in Blut oder Tumorgewebe) nachgewiesen sein. Die Behandlung mit Olaparib wird spätestens acht Wochen nach Abschluss der letzten Dosis der Platin-basierten Chemotherapie eingeleitet.

Entwicklung von PARP-Inhibitoren – Höhen und Tiefen

Die Entwicklung von PARP-Inhibitoren erstreckte sich über einen längeren Zeitraum und erlebte Höhen und Tiefen. 2009 wurden auf dem amerikanischen Krebskongress ASCO vielversprechende Daten zum Einsatz der PARP-Inhibitoren Iniparib und Olaparib vorgestellt; weitere Studien konnten die Erwartungen – vor allem im Hinblick auf Iniparib – allerdings nicht erfüllen, so dass die Entwicklung stagnierte. Erst Jahre später wurde die Wirksamkeit von Olaparib bei einem stratifizierten Patientenkollektiv nachgewiesen und der erste PARP-Inhibitor zugelassen.

Derzeit werden weitere PARP-Inhibitoren in zahlreichen klinischen Studien untersucht. Sie werden als Monosubstanzen sowie in Kombination mit Chemo- und Strahlentherapie bei unterschiedlichen soliden Tumoren eingesetzt.

Olaparib in Studien

Die Zulassung von Olaparib, dem ersten zugelassenen Vertreter aus der Gruppe der PARP-Inhibitoren, beruht auf den Daten einer randomisierten, doppelblinden Studie mit 265 Patientinnen, in der eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens von 4,3 Monaten unter Placebo auf 11,2 Monate unter Olaparib gezeigt wurde. Das heißt, durch die Gabe von Olaparib konnte die Zeitspanne der Tumorkontrolle deutlich verlängert werden. Das Gesamtüberleben lag unter Olaparib bei 34,9 Monaten und unter Placebo bei 31,9 Monaten. Die Lebensqualität wurde durch die Gabe von Olaparib nicht beeinträchtigt.

In weiteren Studien sollen Nutzen und Sicherheit von Olaparib bei der Therapie des Ovarialkarzinoms weiter bestätigt werden.

Zweimal täglich acht Kapseln sind zu schlucken

Die unter einer Olaparib-Monotherapie auftretenden Nebenwirkungen sind in der Regel nur leicht oder mittelschwer ausgeprägt und erfordern im Allgemeinen keinen Therapieabbruch. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10%) sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Schwindel, verminderter Appetit, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhte Kreatininwerte sowie ein erhöhtes mittleres korpuskuläres Volumen. Aufgrund der hämatologischen Nebenwirkungen folgt unter anderem die Empfehlung für regelmäßige Blutbildkontrollen. In seltenen Fällen wurde über das Auftreten eines MDS/AML (myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie) berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Olaparib und starken CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren sollte vermieden werden. Falls eine Patientin, die bereits Olaparib erhält, die Behandlung mit einem CYP3A-Inhibitor oder P-gp-Inhibitor benötigt, wird eine sorgfältige Überwachung der mit Olaparib assoziierten Nebenwirkungen und die Behandlung dieser Ereignisse gemäß Dosisreduktions-Strategie empfohlen.

Die übliche Olaparib-Dosis beträgt 400 mg (acht Kapseln) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 800 mg. Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sind beim Auftreten unerwünschter Wirkungen möglich. Eine Abwägung von Nutzen und Risiko ist bei ausgeprägter Nierenfunktionsstörung erforderlich; bei Leberfunktionsstörungen wird von einer Einnahme von Olaparib abgeraten. Olaparib sollte frühestens eine Stunde nach dem Essen eingenommen werden; nach der Einnahme wird eine Nahrungskarenz von zwei Stunden empfohlen. |

Zum Weiterlesen

Mehr zu Olaparib lesen Sie in der nächsten Ausgabe der DAZ-Beilage „Neue Arzneimittel“, die am 2. Juli erscheint.

Literatur

Fachinformation Lyparza®; Stand Dezember 2014

S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren 2013; www.awmf-online.org (Zugriff am 9.6.2015)

www.rki.de (Zugriff am 9.6.2015)

Ledermann J et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15(8):852-61.

Scott C et al. Poly (ADP-Ribose) Polymerase inhibitors: recent advances and future development. JCO April 20, 2015:1397-1406.

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

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