Arzneimittel und Therapie

Effektiv und beratungsintensiv

Hepatitis-C: Neue hochwirksame Therapieregime haben ein großes Interaktionspotenzial

Neue Interferon-freie Therapien stehen für die Behandlung von Hepatitis C zur Verfügung. Aktuelle Leitlinien empfehlen für den Genotyp 1 Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni®), worauf in Studien 97 bis 99% der Patienten ansprachen. Alternativ wird die Kombination aus Parita­previr/Ombitasvir/Ritonavir (Viekirax®) und Dasabuvir (Exviera®) befürwortet, die bei Genotyp 1b zu 99% effektiv war. Aussichtsvoll scheinen auch die ersten Ergebnisse mit einer Kombination aus Daclatasvir mit Beclabuvir und Asunaprevir. Die Herausforderung an den Apotheker bei diesen ­Therapieregimen ist das hohe ­Interaktionspotenzial.

In den letzten Jahren hat sich viel getan in der Therapie von Hepatitis C. Neue Wirkstoffe ermöglichen Interferon-freie Therapieregime und ersparen den Patienten so die typischen grippeartigen Nebenwirkungen der Interferone. Ein weiterer Vorteil der neuen Substanzen ist, dass sie oral und in fixer Kombination gegeben werden können, was einen wesentlichen Beitrag zur Compliance und zur Lebensqualität der Patienten leistet. Ziel dieser Strategien ist ein dauerhaftes virologisches Ansprechen oder SVR (sustained virologic response), definiert als fehlender Nachweis HCV-spezifischer RNA mindestens zwölf Wochen nach Therapieende. Doch wie effektiv sind diese Wirkstoffe und welche Interaktionen sind zu beachten?

Über 130 Millionen ...

... Menschen leiden an chronischer Hepatitis C. Der Großteil der Infektionen (ca. 60%) wird vom Genotyp 1 ausgelöst, der auch in Europa am weitesten verbreitet ist. Für diesen Genotyp gibt es mittlerweile mehrere Interferon-freie Therapieansätze.

Sofosbuvir und Ledipasvir

Diese Kombination bewirkte in einer großen prospektiven Studie eine SVR-Rate von 97 – 99% unabhängig von Virus-Subtyp (1a oder 1b) und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin. Daher wird bei Patienten ohne Leberzirrhose die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über zwölf Wochen empfohlen. Bei der Ersttherapie von Frauen und Patienten mit niedriger Viruslast (<6 Millionen IU/ml) ist eine Dauer von acht Wochen ausreichend. Wenn eine kompensierte Leberzirrhose vorliegt, kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Seit November 2014 stehen Sofosbuvir und Ledipasvir als Fixkombination unter dem Namen Harvoni® zur Verfügung.

Tab. 1: Sofosbuvir und Ledipasvir
Mechanismus Interagiert mit … Maßnahmen
MechanismusWirkung verstärkt durch PGP-Hemmung von Lepidasvir Buprenorphin auf Nebenwirkungen achten und evtl. Dosis reduzieren
Digoxin therapeutisches Drug-Monitoring
DabigatranRivaroxabanWarfarin auf Blutungsneigung und Anzeichen von Anämie achten
AmlodipinDiltiazemFelodipin auf Puls, Blutdruck und Nebenwirkungen achten
Statine auf Blutfettwerte und CK-Werte achten, Patient über Rhabdo­myolyse-Symptome aufklärenRosuvastatin kontraindiziert!
Wirkung verstärkt durch leichte CYP3A4-Hemmung von Ledipasvir Loperamid Kombination eher vermeiden
Irbesartan Puls und Blutdruck überwachen
antivirale Wirkung abgeschwächt durch PGP-Induktion Rifampicin nicht empfehlenswert, mögliches Therapieversagen
Carbamazepin
Phenobarbital
Phenytoin
Johanniskraut
verzögert Aufnahme von Ledipasvir Antacida 4 Stunden Abstand in der Einnahme halten
CimetidinFamotidinRanitidin entweder gleichzeitig einnehmen oder 12 Stunden Abstand halten
OmeprazolPantoprazol gleichzeitig einnehmen, nicht vor Sofosbuvir/Ledipasvir einnehmen!
gegenseitige Wirkverstärkung durch PGP-Hemmung CiclosporinSirolimus therapeutisches Drug Monitoring

Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir

Bei Patienten ohne Leberzirrhose und mit HCV-Genotyp-1b-Infektion wurde mit dieser Dreierkombination über zwölf Wochen eine SVR-Rate von 99% erreicht. Bei Leberzirrhose wird zusätzlich Ribavirin empfohlen. Für den Genotyp 1a lag die SVR-Rate bei zusätzlicher Gabe von Ribavirin signifikant höher als mit den drei Wirkstoffen allein (97% vs. 90%). Bei Patienten mit HCV-Genotyp 1a, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden. Dadurch kann das Rückfallrisiko in dieser Gruppe von 21 auf 2% verringert werden. Seit Februar 2015 ist die Kombination aus Paritavir, Ombitasvir und Ritonavir als Viekirax® zugelassen, das immer mit Dasabuvir (Exviera® ) zusammen gegeben wird. Dieses Therapieregime ist auch als AbbVie 3D-Regime bekannt.

Tab. 2: Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir und Dasabuvir
Mechanismus Interagiert mit … Maßnahmen
Wirkung verstärkt durch CYP3A4- und CYP2D6-Hemmung von Ritonavir Codein auf Nebenwirkungen (insbesondere Atemdepression) achten
BuprenorphinTramadolFentanyl auf Sedation und kognitive Effekte achten
Amidarion kontraindiziert!
DisopyramidFlecainidPropafenon Herzrhythmusstörungen möglich, ­Patienten beobachten
PrasugrelWarfarin auf INR achten, evtl. Dosisreduktion
Rivaroxaban wenn möglich, Alternative benutzen
ImipraminMirtazapinSertralinTrazodonVenlafaxin Patienten beobachten, evtl. Dosis­reduktion
GlibenclamidSaxagliptin Patienten beobachten, evtl. Dosisreduktion
DiphenhydraminLoratadin auf verstärkte Schläfrigkeit achten
Terfenadin kontraindiziert!erhöhte Kardiotoxizität, Atembeschwerden und Schläfrigkeit
Neuroleptika Patienten beobachten, evtl. Dosisreduktion Quetiapin kontraindiziert!
BenzodiazepineZopiclon auf Psychomotorische Symptome, Verwirrtheit, Müdigkeit, Atemdepression achtenMidazolam und Triazolam kontraindiziert!
Betablocker Blutdruck überwachen
Calciumkanal-­blocker Blutdruck und Puls überwachen, evtl. Dosisreduktion
Salmeterol kontraindiziert! Gefahr von Arrhythmien und Tachykardien
Ethinylestradiol kontraindiziert! Gefahr von ALT-Anstieg! vor Beginn der antiviralen Therapie absetzen, alternativ verhüten (z. B. mit reinen Progesteron-Pillen) und frühestens 2 Wochen nach Ende der antiviralen Therapie erneut einnehmen
PDE-5-Inhibitoren auf Nebenwirkungen achten (Sehstörungen, Priapismus, Synkopen) und evtl. Dosisreduktion
DomperidonDroperidol Alternative benutzen, Gefahr von QT-Zeit-Verlängerung
Bosentan Kontaindiziert! Gefahr von starken Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Leberprobleme)
AmphetamineCannabisEcstasyKokain Patienten über verstärkte Wirkung und erhöhtes Risiko aufklären!
Alfuzosin Kontraindiziert!
Ivabradin Kontraindiziert!
Ketamin Patienten über Vergiftungserscheinungen (Halluzinationen und Atemdepression) aufklären
Wirkung verstärkt durch PGP-/ OATP1B1-Hemmung von Paritaprevir Digoxin Therapeutisches Drug-Monitoring
Dabigatran Auf INR achten, evtl. Dosisreduktion
Repaglinid Dosisreduktion empfohlen
Fexofenadin Patienten beobachten, evtl. Dosisreduktion
CandesartanClonidinDoxazosinEnalaprilIrbesartanOlmesartanValsartan Puls und Blutdruck überwachen, evtl. Dosisreduktion
Statine Wenn möglich Therapie temporär einstellen oder auf niedrig dosiertes Pravastatin oder Rosuvastatin umstellen. Rhabdomyolyse-Gefahr erhöht!Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin kontraindiziert!
Glucocorticoide Auf Nebenwirkungen achten, Gefahr von Morbus Cushing erhöht!
Gegenseitige Wirkverstärkung durch PGP- und CYP3A4-Hemmung Clarithromycin Kontraindiziert!
Erythromycin Genau abwägen, Patienten beobachten
ItraconazolKetoconazolPosaconazol Kontraindiziert!
Furosemid Evtl. Dosisreduktion um 50%
Wirkung abgeschwächt durch CYP2C19-Induktion von Ritonavir OmeprazolLansoprazolPantoprazol Ansprechen kontrollieren, evtl. Dosis erhöhen
Antivirale Wirkung abgeschwächt durch PGP-/CYP3A4-Induktion Rifampicin Kontraindiziert! Therapieversagen möglich
Carbamazepin
Phenobarbital
Phenytoin
Johanniskraut
Antivirale Wirkung abgeschwächt durch verringerte Resorption BisacodylLactuloseOrlistat erst 4 Stunden nach Paritaprevir/ Ombitasvir/ Ritonavir und Dasabuvir einnehmen

Weitere Kombinationen

Zu den Kombinationen Sofosbuvir mit Simprevir, Daclatasvir mit Sofosbuvir und Simeprevir mit Daclatasvir liegen noch nur wenige Studienergebnisse vor. Deshalb werden diese Regime von den aktuellen Leitlinien nicht empfohlen.

Foto: Gilead

Sofosbuvir (Sobvaldi) ist einer der neuen Hoffnungsträger gegen Hepatitis C

Aktuelle Studien haben jedoch einen weiteren vielversprechenden Therapieansatz untersucht. So erreichte die Kombination von Daclatasvir mit den noch nicht zugelassenen Wirkstoffen Beclabuvir und Asunaprevir bei therapie-naiven Patienten ohne Leberzirrhose eine SVR von 92%. Bei der kleineren Gruppe der therapieerfahrenen Patienten gab es große Unterschiede zwischen den Genotypen. Bei Infektionen mit dem Typ 1a lag die SVR-Rate bei 89%, bei Typ 1b dagegen bei 100%. In einer analogen Studie bei Patienten mit Leberzirrhose zeigten sich SVR-Raten von 93% (therapienaiv) und 87% (therapieerfahren). Bei zusätzlicher Gabe von Ribavirin erhöhten sich diese Werte auf 98 bzw. 93%.

Mögliche Interaktionen

Ein besonders wichtiger Aspekt für die Beratung in der Apotheke ist das Interaktionspotenzial dieser Wirkstoffe. Gerade durch die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir (ein Bestandteil von Viekirax®) wird der Metabolismus anderer Arzneistoffe stark beeinflusst. Eine Auswahl der Interaktionen für die beiden derzeit empfohlenen Interferon-freien Therapieregime ist in den Tabellen dargestellt. |

Literatur

Muir A.J., Daclatasvir in Combination With Asunaprevir and Beclabuvir for Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection With Compensated Cirrhosis, JAMA, 5. Mai 2015

Poordad F., Fixed-Dose Combination Therapy With Daclatasvir, Asunaprevir, and Beclabuvir for Noncirrhotic Patients With HCV Genotype 1 Infection, JAMA, 5. Mai 2015

Sarrazin C., Aktuelle Empfehlungen zur Therapie der chronischen Hepatitis C, Addendum zur S3-Leitlinie, 18.02.2015

http://www.hep-druginteractions.org/ (Stand: 20. Mai 2015)

Apothekerin Sarah Katzemich

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