Praxis aktuell

Trotz aller Sorgfalt

Fehler bei der Arzneimittelherstellung in der Apotheke

Trotz aller Sorgfalt kann es bei der Herstellung von Rezepturen zu Fehlern kommen. Der Arbeitskreis Klinische Toxikologie der GTFCh berichtet im ­Folgenden von Fällen, bei denen in Apotheken Rezepturen fehlerhaft hergestellt worden waren oder die abzugebenden Substanzen verwechselt worden waren.

Bei den in der öffentlichen Apotheke hergestellten Rezepturen handelt es sich überwiegend um Arzneiformen, die topisch angewendet werden. Dies ist ein Grund, weshalb die tatsächliche Zahl der Rezeptur­fehler nicht abgeschätzt werden kann, da entsprechende Fehler bei topischen Arzneiformen häufig nicht zu schwerwiegenden Symptomen oder gar Intoxikationen führen. Eine schlechtere Verträglichkeit oder ein Ausbleiben der (gewohnten) Wirkung wird allenfalls Anlass zur Irritation geben. Anders sieht es allerdings bei Arzneiformen zur oralen, nasalen oder parenteralen Applikation aus. Da hier größere Arzneistoffmengen systemisch zur Wirkung kommen, können Fehler in der Herstellung durchaus relevante Folgen haben.

Der vorliegende Artikel soll keineswegs als das Anprangern einer schlechten Herstellungspraxis verstanden werden. Wir sind uns der ­hohen und ständig weiter steigenden Qualitätsstandards in den Apotheken bewusst (nicht zuletzt, weil 40% der Arbeitskreismitglieder ApothekerInnen sind). Wir hoffen allerdings, durch diesen Artikel die Sensibilität für die Rezepturherstellung noch ein wenig mehr schärfen zu können, ­damit auch in Zukunft das öffentliche Vertrauen in die Apotheken nicht ­enttäuscht wird.

Der Arbeitskreis ­Klinische Toxikologie

Der Arbeitskreis Klinische Toxikologie der Gesellschaft für Forensische und Toxikologische Chemie (GTFCh, www.gtfch.org) beschäftigt sich mit der Analytik und Bewertung von Intoxikationen. Während der regelmäßigen Sitzungen werden unter anderem interessante Vergiftungsfälle vorgestellt. Bei Erwachsenen handelt es sich in den meisten Fällen um Substanzaufnahmen (Arzneimittel, Chemikalien, illegale Drogen) in suizidaler Absicht, bei den Kindern häufig um akzidentelle Vergiftungen.

Im Hinblick auf alle Vergiftungen in Deutschland handelt es sich bei den Intoxikationen infolge (erkannter) ­Rezepturfehler in Apotheken nur um einen Bruchteil der Gesamtzahl. Vor allem, wenn man berücksichtigt, dass in Deutschland beispielsweise im Jahre 2013 in den öffentlichen Apotheken mehr als zwölf Millionen Rezepturen hergestellt wurden. Dennoch möchte niemand, der seinen Beruf als Apotheker oder PTA ernst nimmt, dass Kunden falsch behandelt oder sogar in ­Gefahr gebracht werden – sei es durch ein Fertigarzneimittel oder eine ­Rezeptur.

Foto: DAZ/Schelbert

Dokumentation erhöht die Sicherheit: Vieles ist ohnehin Vorschrift.

Fallbeispiele

Im Folgenden werden einige Fälle ­exemplarisch dargestellt, bei denen Fehler in der Apotheke zu Vergiftungssymptomen geführt haben. Es wurde entweder ein Wirkstoff in einer fehlerhaften Konzentration eingesetzt (Fälle 1 bis 4) oder ein falscher ­Wirkstoff verwendet (Fälle 5 bis 8).

Fall 1. Ein Substitutionspatient wurde mit einer schweren Opioid-Vergiftung in ein Krankenhaus eingewiesen und es bestand der Verdacht einer fehlerhaften Rezeptur. Durch die toxikologische Untersuchung einer der Take-Home-Dosen konnte eine zehnfach ­höhere Methadon-Konzentration in der Lösung nachgewiesen werden.

Fall 2. Nachdem ein Patient Symptome einer Intoxikation zeigte, wurden die als Rezeptur hergestellten Kapseln untersucht, die 0,5 mg Amilorid ­enthalten sollten. Hier konnte eine ebenfalls fast zehnfach höhere Konzentration des Wirkstoffs nachgewiesen werden.

Fall 3. Zwei Patientinnen wurden seit Längerem komplikationslos mit ­Morphin über sogenannte Schmerzpumpen versorgt. Nach einem routinemäßigen Auffüllen der Pumpen mit Lösungen, die in einer Krankenhausapotheke hergestellt worden waren, kam es sehr rasch zu schweren Intoxikationssymptomen bei beiden Patientinnen, die eine intensivmedizinische Therapie notwendig machten. Die toxikologische Untersuchung ergab hohe bzw. sehr hohe Konzentrationen an Morphin im Blut bzw. Liquor. Nachdem eine Fehlfunktion der Pumpen sowie ein fehlerhaftes Auffüllen durch die Ärzte ausgeschlossen werden konnten, wurde eine Herstellung mit einer zu hohen Dosis an Morphin durch die Apotheke als Ursache angenommen. Die Patientinnen konnten ohne Folgeschäden entlassen werden.

Fall 4. Nach Auftragen einer Salicylsäure-haltigen Salbe kam es zu schweren Nebenwirkungen bei einem Kind. Hier war die Rezeptur zwar korrekt beschriftet worden, enthielt jedoch ­eine deutlich höhere Salicylsäure-­Konzentration als verordnet worden war.

Fall 5. Ein sieben Jahre altes Mädchen wurde mit Symptomen einer Tachykardie, Mydriasis und Halluzinationen in ein Krankenhaus eingeliefert. Aufgrund Ihres ADHS wurde sie mit Amphetamin in Form eines Sirups therapiert. Es wurde berichtet, dass die Symptome aufgetreten seien, nachdem sie ihre tägliche Dosis Sirup (2,5 ml) eingenommen hatte, welcher am Tag zuvor in einer Apotheke hergestellt worden war. Durch die chemisch-toxikologische Untersuchung wurde festgestellt, dass sich in der Blut- und Urinprobe des Kindes sowie dem Sirup Atropin statt Amphetamin befand.

Fall 6. Ein ähnlicher Fehler führte zu einer schweren Intoxikation bei einem zwölfjährigen Jungen. Hier war statt Amphetamin Methadon in dem Sirup enthalten.

Fall 7 und 8. Aus dem Arbeitskreis wurde weiter über zwei Verwechslungen berichtet, die ebenfalls zu klinisch relevanten Vergiftungen geführt hatten: Einmal wurde Magnesium­(-sulfat) mit Manganum(-sulfat) ­verwechselt. Ein anderes Mal enthielt die Rezeptur Kalium Chloratum statt ­Kalium Chloricum.

Nicht immer Apothekenfehler

Nicht immer bestätigt sich jedoch der Verdacht eines Apothekenfehlers. So wurden in einem Labor Azithromycin-Kapseln untersucht, bei denen die ­Eltern des Jungen den Verdacht einer fehlerhaften Herstellung äußerten. Hier konnte durch die toxikologische Untersuchung die korrekte Wirkstoffkonzentration nachgewiesen werden und die Ursache für die schlechtere Verträglichkeit musste anderweitig gesucht werden.

In einem anderen Fall vermutete die Mutter eines Jungen eine nicht korrekte Konzentration von in der Apotheke hergestellten Naphazolin-Nasentropfen, da ihr Sohn nach Applikation ­einen starken Blutdruckabfall erlitt. Nachdem die korrekte Wirkstoffkonzentration auch hier bestätigt wurde, konnte im nachfolgenden Gespräch ­ermittelt werden, dass in diesem Fall ein Dosierungsfehler durch die Mutter erfolgt war: sie hatte eine volle Pipette pro Nasenloch statt einen Tropfen pro Nasenloch appliziert.

Ein weiterer Patient zeigte Intoxikationssymptome nach Applikation einer Salicylsäure-haltigen Salbe. Nachdem zunächst ein Herstellungsfehler in der Apotheke diskutiert wurde, stellte sich heraus, dass es aufgrund der großflächigen Anwendung der Salbe am ganzen Körper zu der unerwünschten systemischen Wirkung gekommen war.

7500 ...

... der über 14.000 Rezepturen, die 2014 in den öffentlichen Apotheken in Deutschland hergestellt wurden, entfielen auf ­allgemeine Rezepturen wie Kapseln oder Salben. Der Rest waren Spezialrezepturen, beispielsweise für die Heroinersatz- oder Krebstherapie sowie die parenterale Ernährung.

(Quelle: DAPI)

Rechtliche Grundlagen

Für die Arzneimittelherstellung in den öffentlichen Apotheken bestehen nach derzeitiger Rechtslage zwei ­verschiedene Möglichkeiten:

Die Herstellung im Rahmen der sogenannten Defektur sowie die Herstellung gemäß Einzelanforderung als Rezeptur. Gerade Letzteres ist ein ­„unverzichtbarer Bestandteil der ­Pharmakotherapie“, da hierdurch ­therapeutische Lücken geschlossen werden können, wenn kein passendes Fertigarzneimittel vorhanden ist.

Bei der Herstellung im Defekturmaßstab werden Arzneimittel im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs im Voraus in Chargengrößen von bis zu hundert abgabefertigen Packungen an einem Tag hergestellt. Gemäß ApoBetrO § 8 sind vorher eine schriftliche Herstellungsanweisung sowie eine Prüfanweisung zu erstellen. Zur ­Dokumentation der Qualität der ­Arzneimittel werden ein Herstellungsprotokoll sowie ein Prüfprotokoll ­angefertigt, welche jeweils durch den verantwortlichen Apotheker freigegeben werden müssen.

Auch für die Herstellung von Rezepturarzneimitteln, die gemäß Einzelanforderung oder ärztlicher Verschreibung im Rahmen des üblichen Apotheken­betriebs angefertigt werden, sind ­gemäß Apothekenbetriebsordnung 2012 (§ 7) Herstellungsanweisungen zu erstellen. Eine Plausibilitätsprüfung ist ebenfalls festgeschrieben worden, sowie die Anfertigung eines Herstellungsprotokolls.

Bei einem Rezepturarzneimittel kann jedoch von einer analytischen Prüfung abgesehen werden, „sofern die Qualität des Arzneimittels durch das Herstellungsverfahren, die organoleptische Prüfung des fertig hergestellten Arzneimittels und, soweit vorgesehen, durch die Ergebnisse der Inprozesskontrollen gewährleistet ist.“ (§ 7 (2) ApBetrO).

Leitlinien der ABDA

Da es sich bei Rezepturarzneimitteln um eine relevante Ergänzung der Standardtherapie handelt, die ein wichtiges Standbein der personalisierten Medizin darstellt, werden zusätzlich zu den oben genannten rechtlichen Vorgaben mit den Leitlinien zur Qualitätssicherung der ABDA Empfehlungen für die Herstellung von Rezepturarzneimitteln gegeben (www.abda.de). Hierin wurde bereits vor Inkrafttreten der neuen ApoBetrO 2012 auch für die Herstellung von Rezepturen und nicht nur für die Defektur die Erstellung eines Herstellungsprotokolls empfohlen. Die abschließende Endprüfung der Rezeptur- und Defekturarzneimittel durch den Apotheker umfasst unter anderem die Übereinstimmung der Herstellungsdokumentation (u. a. Einwaagen) mit der Rezepturanforderung bzw. der Verordnung. Darüber hinaus wird die Teilnahme an ­einer externen Überprüfung der ­Qualität der Rezeptur, z. B. an einem Ringversuch mindestens einmal jährlich gefordert (www.abda.de, Leitlinie zur „Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung ­bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel“).

Foto: DAZ/Schelbert

Besser es rechnet nochmal jemand nach: Das Vier Augen-Prinzip hilft Fehler zu vermeiden

Häufigste Ursachen von Rezepturfehlern

In der Regel wird eine Rezeptur – zumindest in öffentlichen Apotheken – durch eine einzelne Person während des laufenden Apothekenbetriebs ­angefertigt. Dieses geschieht häufig unter erheblichem Zeitdruck. Wie in vielen anderen Lebens- bzw. Arbeitsbereichen auch, werden das Arbeiten unter Zeitdruck sowie Flüchtigkeitsfehler infolge einer erhöhten Ablenkung oder dem Gefühl einer „trügerischen Routine“ als die häufigsten ­Ursachen von Fehlern angesehen. ­Darüber hinaus können aber auch Rechenfehler sowie mangelnde Terminologie-Kenntnisse zu folgenschweren Fehlern führen, wie unsere Fallbeispiele zeigen.

Empfehlung aus dem ­Arbeitskreis

Aus diesem Grunde empfehlen wir ­zumindest bei potenten Wirkstoffen und/oder einer systemischen Applikationsform einen Wirkstoff-Abgleich ­sowie die Kontrolle der Einwaage bzw. Berechnungen oder Umrechnungen durch eine zweite Person. Die Anschaffung einer Waage, die einen ­Ausdruck der jeweiligen Einwaage ­ermöglicht, erleichtert die objektive Dokumentation.

Somit erhalten die Empfehlungen der aktuellen Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung, welche unter anderem das „Vier-Augen-Prinzip“ empfiehlt, sowie die nun in der Apothekenbetriebsordnung ­vorgeschriebene Regelung, dass auch für Rezepturen Herstellungsprotokolle erstellt werden, die vollste Unterstützung unseres Arbeitskreises. |

Autoren

Aus dem Arbeitskreis Klinische Toxikologie der GTFCh: H. Andresen-Streichert, K. Ben Mercer-Chalmers-Bender der, M. Meyer, R. Wennig, J. Hallbach, K. Koch, H. Desel, F. T. Peters, H. H. Maurer

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