Klinische Pharmazie

Cave QT-Zeitverlängerung

Risikobewertung mithilfe der AzCERT-Klassifikation

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Von Sonja Mayer und Christian Sickau | Durch die Medikationsanalyse mit interdisziplinärem Gespräch zwischen Arzt, Apotheker und Klinikhygiene können unerwünschte Arzneimittelereignisse und kritische arzneimittelbezogene Probleme bei stationären Patienten vermieden werden. Hier werden die Ergebnisse einer dreimonatigen honorierten Dienstleistung durch eine krankenhausversorgende Apotheke vorgestellt. Im Focus stehen dabei insbesondere Wirkstoffe mit dem Potenzial einer QT-Zeit-Verlängerung.

Nach dem Perspektivpapier „Apotheke 2030“ bieten die öffentlichen Apotheken als ein wesentliches Instrument für die sichere, wirksame und wirtschaftliche Arzneimitteltherapie ein Medikationsmanagement an. Der Geschäftsbereich Arzneimittel der ABDA hat im Frühjahr 2014 eine Unterscheidung zwischen Medikationsanalyse und Medikationsmanagement vorgeschlagen. Demnach ist eine Medikationsanalyse eine strukturierte Analyse der aktuellen Gesamtmedikation eines Patienten. Ziele sind die Erhöhung der Effektivität der Arzneimitteltherapie und die Minimierung von Arzneimittelrisiken durch das Erkennen und Lösen von arzneimittelbezogenen Problemen gemeinsam mit dem Patienten. Das Medikationsmanagement startet mit einer Medikationsanalyse, an die sich eine fortlaufende, kontinuierliche Betreuung des Patienten in einem multidisziplinären Team anschließt [1]. Die Liegezeit in deutschen Krankenhäusern beträgt nach Angaben des Statistischen Bundesamtes 2013 ca. 7,5 Tage [2]. Gehen Apotheker wöchentlich mit auf Visite, so sehen sie einen Patienten und seine Medikation – mit Ausnahme der Langlieger – meist nur einmal. Anhand der vollständigen Verordnungsliste und der medizinischen Daten des Patienten wird durch den Klinikapotheker eine klinische Medikationsanalyse vorgenommen. [1].

Quick-Check

Wir stellen im Folgenden die Ergebnisse der dreimonatigen Medikationsanalyse der Patienten auf einer chirurgischen und zwei internistischen Stationen des Rotkreuzklinikums im Jahr 2013 (25 Visitationen) vor. Es wurde für alle Medikamente inklusive Bedarfsmedikation ein elektronischer Interaktionscheck durchgeführt. Detektierte Wechselwirkungen wurden patientenindividuell hinsichtlich ihrer Relevanz bewertet. Dosierung, Indikation/Kontraindikation und Nebenwirkungen sowie sonstige Auffälligkeiten wurden überprüft. In jeder Woche fand auf jeder Station ein interdisziplinäres Gespräch (Arzt/Apotheker, bei laufender Antibiotika-Therapie zusätzlich Krankenhaus-Hygieniker) zu den relevanten arzneimittelbezogenen Problemen statt.

Im Rahmen der Visitationen wurden die Patientenakten von 617 Patienten analysiert. Die Population wurde im Hinblick auf Alter, Geschlecht, Nierenfunktion, Anzahl der verordneten Arzneistoffe und Antibiotika-Gabe erfasst (Tab. 1). Das Durchschnittsalter lag bei 71,2 Jahren. Insgesamt wurden im Beobachtungszeitraum 5318 Wirkstoffe verordnet. Das waren durchschnittlich 8,5 Arzneistoffe pro Patient. Jeder vierte Patient hatte eine Antibiotika-Therapie, jeder dritte Patient eine eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min).

Tab. 1: Patientenpopulation
Station Patienten w m D-Alter GFR < 15 GFR 16 – 29 GFR 30 – 44 GFR 45 – 59 Anti­biose Wirkstoffe
Chirurgie 224 145 79 70,44 1 7 29 23 64 2142
Gastroenterologie 169 102 67 70,18 0 11 19 24 50 1290
Kardiologie 224 107 117 72,96 6 19 23 36 62 1886

Bei 254 Patienten (41,1%) wurden 390 arzneimittelbezogene Probleme festgestellt. Antibiotika verursachten dabei 91mal die Problemstellung. Abbildung 1 zeigt die Klasseneinteilung nach PI-DOC© (Problem-Interventions-Documentation), Abbildung 2 bzw. 3 die ausgesprochenen Empfehlungen bei arzneimittelbezogenen Problemen durch Antibiotika bzw. durch Arzneistoffe ausgenommen Antibiotika.

Abbildung 1: arzneimittelbezogene Probleme (n = 390), kategorisiert nach PI-Doc®

Abbildung 2: Empfehlungen bei Problemen aufgrund der Antibiotika

Abbildung 3: Empfehlungen bei arzneimittelbezogenen Problemen (ausgenommen Antibiotika)

Unzweckmäßige Dosierungen machten mit 29% und Wechselwirkungen mit 27% den größten Anteil aus. Die Probleme ergaben sich durch 139 unterschiedliche Wirkstoffe. Allein zehn Arzneistoffe machten 29%, und zwanzig Arzneistoffe 50% aller arzneimittelbezogener Probleme aus. Die zwanzig am häufigsten involvierten Wirkstoffe zeigt Tabelle 2.

Tab. 2: Top 20 der an den Problemen beteiligten Arzneistoffe
Rang Wirkstoff
1 Simvastatin
2 Ramipril
3 Mirtazapin
4 Pantoprazol
5 Levothyroxin
6 Cefuroxim
7 Calcium
8 Roxithromycin
9 Hydrochlorothiazid
10 Acetylsalicylsäure
11 Metoclopramid
12 Tazobactam
13 Natriumpicosulfat
14 Piperacillin
15 Certoparin
16 Ciprofloxacin
17 Allopurinol
18 Quetiapin
19 Citalopram
20 Metformin

198 niereninsuffiziente Patienten erhielten 270 Arzneimittel, die hauptsächlich renal ausgeschieden werden. Bei 39 Patienten (Frauen 26, Männer 13) musste eine Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion vorgenommen werden. Hauptsächlich betroffene Arzneimittel waren: Digoxin, Pregabalin, Ramipril, Metformin, Glimepirid, Sitagliptin, Hydrochlorothiazid, Simvastatin, Tiotropium und Olmesartan. Beim Interaktionscheck mit der ABDA-Datenbank kam es zu 1204 Wechselwirkungsmeldungen (max. Meldungen pro Patient: 13) mit 130 unterschiedlichen ABDA-Monografien. 105 Wechselwirkungen (50 unterschiedliche ABDA-Monografien) bei 72 Betroffenen wurden patientenindividuell als klinisch relevant eingestuft und interdisziplinär diskutiert.

Die Interventionsrate bei arzneimittelbezogenen Problemen gibt wieder, wie oft das interdisziplinäre Team aus Stationsarzt (bei Antibiotika-assoziierten Problemen zusätzlich Krankenhaushygieniker) und Apotheker Rücksprache gehalten und gemeinsam die Veränderung der Therapie umgesetzt hat. So wurden 390 arzneimittelbezogene Probleme für das Wohl von 254 Patienten interdisziplinär gelöst. Ein gut zugänglicher Parameter, um die Verbesserung der Patientensicherheit zu erfassen, ist die Anzahl der kritischen Situationen, die vermieden werden konnten. So wurden alleine in einem Quartal 14 sicherheitsrelevante Ereignisse detektiert. Von diesen standen zwei im Zusammenhang mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können; z. B. führte die gleichzeitige Einnahme von vier QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen, die nicht unbedingt nötig waren, laut EKG zu einer dokumentierten QTc-Zeit-Erhöhung. Der errechnete volkswirtschaftliche Nutzen durch Prävention dieser unerwünschter Arzneimittelereignisse bei 3000 Euro/Behandlungsfall [3] liegt bei 42.000 Euro.

QT-Zeit-verlängernde Arzneistoffe

Die Auswertung der relevanten arzneimittelbezogenen Probleme zeigt, dass der Einsatz von mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen häufig zu Gesprächsbedarf führt. Von insgesamt 1204 erfassten Wechselwirkungen waren 26 QTc-assoziiert, davon wurden 14 als im Einzelfall klinisch relevant erachtet und mit dem behandelnden Arzt besprochen (siehe Tabelle 3). Von insgesamt 105 besprochenen Wechselwirkungen waren 13% potenzielle QT-Zeit-Verlängerungen. Diese haben somit durchaus klinische Relevanz. Unter den kritischen Fällen fanden sich zwei Fälle, bei denen es zu einer Verlängerung der QTc-Zeit kam bzw. ein hohes Risiko dafür bestand.

Tab. 3: Besprochene Wechselwirkungen im Zusammenhang mit einer QT-Zeit-Verlängerung
ABDA-Nr. IA-Gruppe_links IA-Gruppe_rechts Kategorie Anzahl relevant
743 Antidepressiva, tricyclische, und Analoge Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde Überwachung 4
1343 Stoffe, die die QT-Zeit verlängern können Neuroleptika Überwachung 3
1336 Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde Neuroleptika Überwachung 3
1402 Stoffe, die die QT-Zeit verlängern können Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde vorsichtshalber kontraindiziert 1
744 Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde H1-Blocker Überwachung 1
747 Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde Protozoenmittel Überwachung 1
765 Stoffe, die die QT-Zeit verlängern können Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde Überwachung 1

Ein „klassisches“ Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen zeigen im klinischen Alltag u. a.

  • Patienten, die mit Fluorchinolonen oder Makroliden behandelt werden,
  • geriatrische Patienten mit Neuroleptika oder Antidepressiva,
  • Patienten unter Amiodaron.

Dies deckt sich im Wesentlichen mit den Wirkstoffen, die im Zusammenhang mit den 14 besprochenen Wechselwirkungen erfasst wurden. Makrolide und Fluorchinolone sind in 64% der arzneimittelbezogenen Probleme, die mit einer QT-Zeit-Verlängerung einhergehen können, involviert, Neuroleptika und Antidepressiva in 71% der Fälle.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern und Torsade-de-Pointes-Arrhythmien auslösen, können sowohl auf pharmakokinetischer als auch auf pharmakodynamischer Ebene interagieren. Eine gleichzeitige Gabe zweier solcher Substanzen erhöht das Risiko einer Kardiotoxizität ebenso wie die Hemmung der Elimination eines solchen Stoffes. Weitere Risikofaktoren sind unter anderem fortgeschrittenes Alter über 65 Jahre, genetische Prädisposition, Elektrolytmangel und weibliches Geschlecht [4].

Tab. 4: QT-Zeit verlängernde Wirkstoffe, die im Zusammenhang mit Wechselwirkungen besprochen wurden
Wirkstoff Anzahl AzCERT-Klasse
Roxithromycin 9 2
Mirtazapin 8 2
Quetiapin 6 2
Escitalopram 5 1
Ciprofloxacin 3 1
Citalopram 3 1
Chinin (Quinine 1 3
Dimenhydrinat (Diphenhydramine) 1 1
Melperon 1 1*
Pipamperon 1 2
Risperidon 1 2

*eigene Klassifizierung nach Fachinformation

Die Häufigkeit, mit der arzneimittelinduzierte Torsaden ausgelöst werden, variiert stark zwischen einzelnen Pharmaka. In der ABDA-Datenbank lassen sich Wechselwirkungen mit einem Risiko für QT-Zeit-Veränderungen und Torsade-de-Pointes-Arrhythmien oft nicht angemessen hinsichtlich ihrer individuellen Relevanz beurteilen und unterscheiden.

Genauer unterteilt nach dem Risiko für ihre Kardiotoxizität werden QT-Zeit-verlängernde Arzneimittel unter anderem durch das Scientific Advisory Board des Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AzCERT, heute CredibleMeds® Worldwide). Dieses wurde 1999 als universitäres, öffentlich finanziertes Zentrum gegründet und gilt heute als unabhängige Non-profit-Organisation als eine verlässliche Quelle für Informationen zur sicheren Arzneimittelgabe.

Zur wissenschaftlichen Bewertung von Risiken durch arzneimittelbezogene Probleme entwickelte CredibleMeds® einen Risiko-Stratifikations-Prozess – die Adverse Drug Event Causality Analysis (ADECA) –, der wissenschaftliche Artikel in der medizinischen Literatur, Fachinformationen, auf deren Website eingereichte Berichte und Daten aus dem Adverse Event Reporting System (AERS) der FDA monitort und analysiert. Danach werden Arzneimittel in eine von vier Risiko-Gruppen eingeteilt, abhängig von ihrem relativen Potenzial, das EKG im Sinne einer QT-Verlängerung zu verändern und/oder lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien auszulösen [5].

Die Risikoklassen werden wie folgt angegeben:

  • Risikoklasse 1: hohes Torsade-de-Pointes-Risiko gesichert
  • Risikoklasse 2: Verdacht eines erhöhten Torsade-de-­Pointes-Risikos
  • Risikoklasse 3: QT-Verlängerung möglich
  • Risikoklasse 4: bei angeborenem verlängertem QT-Intervall zu vermeiden

Registrierte Benutzer (kostenloser Service) können auf www.torsades.org diese Listen einsehen. Monatlich zählen die Web-basierten Arzneimittellisten rund 20.000 verschiedene Zugriffe aus über 170 Ländern [6].

Beispiel zur Anwendung der AzCERT-Klassifikation

Für die gleichzeitige Gabe von Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron) und Fluorchinolonen (siehe Artikel von Dr. Kirsten Dahse et al. ab S. 42) und ebenso für die Kombination von Antiarrhythmika und Cotrimoxazol wird in der ABDA-Datenbank ohne weitere Erläuterungen das gleiche Risiko angegeben, nämlich die ABDA-Interaktion Nr. 736, „Antiarrhythmika und QT-Zeit-verlängernde Antibiotika“, die als „vorsichtshalber kontraindiziert“ eingestuft wird. Als Wirkstoffe mit gleichem Effekt innerhalb der betroffenen Stoffgruppen werden darüber hinaus z. B. Ajmalin, Dronedaron, Flecainid, Sotalol und als Antibiotika Azithromycin, Clarithromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin aufgeführt. Eine genauere Abstufung des tatsächlichen Risikos für QT-Verlängerungen ist allein mit der ABDA-Datenbank nicht möglich. Will man die individuelle Relevanz für den Patienten genauer beurteilen, findet man eine wesentlich feinstufigere Einteilung in den Arzneimittellisten des AzCERT. Hier wird das Risiko nicht für die ganze Stoffgruppe angegeben, sondern für jeden Stoff ein individuelles Risiko. Amiodaron und beispielsweise Ciprofloxacin werden der Risiko-Klasse 1 zugeordnet und das Risikopotenzial für Torsade de Pointes durch QT-Zeit-Verlängerung als gegeben eingestuft; Cotrimoxazol (Trimethoprim und Sulfamethoxazol) hingegen wird in Klasse 4: „bei angeborenem verlängertem QT zu vermeiden“ eingeteilt. Daraus lässt sich folgern, dass bei einer Kombination von Amiodaron und Ciprofloxacin ein wesentlich höheres Risiko für QT-Veränderungen zu erwarten ist als bei einer Kombination mit Cotrimoxazol. Zusätzlich findet man in den Web-basierten Arzneimittellisten des AzCERT Links zu entsprechenden Literaturstellen, die die Wechselwirkung und ihr jeweiliges Risiko näher beschreiben.

Fazit

Auch im nicht-universitären Setting ist eine Medikationsanalyse durch Apotheker auf Station umsetzbar, in diesem Beispiel als honorierte Dienstleistung. Das interdisziplinäre Gespräch war bei jedem dritten Patienten nötig, sinnvoll und therapierelevant. Vierzehn gefährliche Situationen wurden vermieden. Einen besonderen Stellenwert bei arzneimittelbezogenen Problemen nehmen Wechselwirkungen mit QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ein. Eine qualifizierte Risikobewertung von QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist mithilfe der AzCERT-Klassifikation möglich. |

Literatur

[1] Grundsatzpapier der ABDA zur Medikationsanalyse und zum Medikationsmanagement. Überblick über die verschiedenen Konzepte zur Medikationsanalyse und zum Medikationsmanagement als apothekerliche Tätigkeit, Stand Juni 2014. www.abda.de

[2] Zahlen und Fakten zu Krankenhäusern. Statistisches Bundesamt www.destatis.de

[3] Reissner P, Schnurrer J, Müller M. Strategien zur Vermeidung von Risiken in der Arzneimitteltherapie. Krankenhauspharmazie 2008;29:343–348

[4] Roden DM. Clinical practice. Long-QT syndrome. N Engl J Med. 2008;358:169-176

[5] CredibleMeds® Worldwide. www.crediblemeds.org/everyone/history/

[6] Postema PG, Neville J, de Jong JSSG et al. Safe drug use in long QT syndrome and Brugada syndrome: comparison of website statistics. Europace 2013; doi: 10.1093/europace/eut018

Autoren

Apothekerin Dr. Sonja Mayer

Pharmaziestudium in Regensburg, 1998 Approbation als Apothekerin, Fachapotheker für Arzneimittelinformation, Fachapotheker für Naturheilkunde und Homöopathie, 2001 bis 2012 tätig in der Bayerischen Apothekerkammer, Aufbau der bayerischen Arzneimittelinformationsstellen; seit 2012 Apothekerin in der Johannes-Apotheke in Gröbenzell

Apotheker Christian Sickau

Pharmaziestudium in München, 2010 Approbation als Apotheker, seit März 2011 in der Klinikversorgung der Johannes-Apotheke Gröbenzell tätig; Leiter der Galenik, Warenwirtschaft und Logistik, zurzeit Ausbildung zum Fachapotheker für klinische Pharmazie

Johannes-Apotheke, Klinikversorgung

Industriestraße 51, 82194 Gröbenzell

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2 Kommentare

Therapie der Übelkeit unter L-Dopa bei "langem QT-Syndrom"

von HN am 29.10.2019 um 16:41 Uhr

Welche Antiemetica stehen bei "langem QT-Syndrom" unter L-Dopa wg. M.Parkinson zur Verfügung ?

» Auf diesen Kommentar antworten | 0 Antworten

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von HN am 29.10.2019 um 16:41 Uhr

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