Klinische Pharmazie

Clozapin und PPI – wirklich (k)eine Interaktion?

Recherchen zu einem umstrittenen Risiko

Foto: Sandor Kacso - Fotolia.com
Von Markus Zieglmeier | Das Interaktionsmodul der ABDA-Datenbank weist die Kombination des atypischen Neuroleptikums Clozapin mit Protonenpumpenhemmern (PPI) wegen des Risikos von Agranulozytosen als kontraindiziert aus. Die hinter dieser Meldung stehenden Fakten gelten ebenso für weitere Kombinationen von Clozapin, u. a. mit Betalactam-Antibiotika, die bei entsprechenden (z. T. vitalen) Indikationen kaum durch andere Substanzen ersetzt werden können. Andere Interaktionsdatenbanken ignorieren diese Wechselwirkungen, obwohl sie in den Clozapin-Fachinformationen stehen. Bei genauem Hinsehen zeigt sich, dass die Risiken der therapeutischen Alternativen das Risiko der Clozapin-Kombinationen in vielen Fällen übersteigen. Die Interpretation der Datenbankmeldung wird damit zu einem Lehrbeispiel für die kritische Bewertung von Informationen in der patientenorientierten Pharmazie.

Der Fall: alte, demente Parkinson-Patientin mit Sturzneigung

Ein Fallbeispiel aus einem Klinikum der Maximalversorgung: Die Apotheke erhält von einer unfallchirurgischen Station eine Sonderanforderung über Pirenzepin 50 mg für eine 86-jährige Patientin. Ein Blick des für die Arzneimittelinformation zuständigen Klinikapothekers in die Patientenakte enthüllt folgenden Sachverhalt:

Die Patientin leidet an Morbus Parkinson sowie einem demenziellen Syndrom und ist wegen rezidivierender Stürze mit diversen Frakturen zum wiederholten Male in der Klinik. Die Hausarztmedikation der Patientin ist im Arztbrief der Aufnahmestation angegeben (s. Tab. 1).

Tab. 1: Hausarztmedikation der dementen Parkinson-­Patientin laut Arztbrief
Arzneimittel, Dosis Einnahme, Applikation Indikation
Levodopa/Carbidopa 200/50 mg 1-1-1-1 M. Parkinson
Levodopa/Carbidopa 200/50 mg ret. 0-0-0-1 M. Parkinson
Citalopram 20 mg 1-0-0 Depression
Clozapin 125 mg 1-0,5-1 Halluzinationen unter L-Dopa
Ramipril 2,5 mg 1-0-0 Blutdruck, Nephroprotektion
Pirenzepin 50 mg 1-0-1 zunächst unklar, s. Text
Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h alle 24 h Demenz
Ascorbinsäure (ohne Dosisangabe) 1-1-1 zunächst unklar, s. Text

Das Labor zeigt als Auffälligkeiten neben moderat erhöhten Entzündungsparametern (Leukozyten, CRP) und einer milden Hyponatriämie (134 mg/dl) ein erhöhtes Serumcreatinin (1,3 mg/dl), entsprechend einer eGFR von 36 ml/min. Wegen der geringen Muskelmasse der Patientin empfiehlt der Apotheker eine Kontrolle der Nierenfunktion durch den Parameter Cystatin C. Dabei ergibt sich eine eGFR von 25 ml/min. Die Nierenfunktion der Patientin ist also noch stärker beeinträchtigt, als das Serumcreatinin vermuten lässt.

Ein Gespräch mit der Tochter der Patientin führt u. a. zu der Information, Pirenzepin sei verordnet worden, weil die Mutter die Arzneimittel schlecht vertrage und „alle anderen Mittel nicht gehen“. Die heimversorgende Apotheke hatte bei der Verordnung von Pantoprazol beanstandet, die Kombination mit Clozapin sei kontraindiziert. Dasselbe gelte für H2 -Antagonisten wie Ranitidin. Bemerkenswerterweise wurde aber die Interaktion zwischen Citalopram und Clozapin (mit dem Risiko eines additiv verlängerten QT-Intervalls, weswegen laut Fachinformationen von Citalopram die Kombination kontraindiziert ist) übersehen, nicht gemeldet oder ignoriert.

Probleme der Medikation

Psychotische Symptome unter Levodopa oder Dopamin­agonisten sind v. a. bei älteren Parkinson-Patienten häufig. Die Parkinson-Spezialisten in der Neurologie tendieren dann dazu, die Medikation auf das Maß zu reduzieren, das eben noch eine Symptomkontrolle erlaubt [1]. Dies ist bei der Patientin bereits geschehen, lediglich Levodopa ist noch übrig. Die Zahl der Antipsychotika, die eingesetzt werden können, ohne die Symptomatik des Morbus Parkinson massiv zu verschlechtern, ist limitiert. Wenn Quetiapin (off label!) nicht vertragen wird oder nicht ausreichend wirksam ist, stellt Clozapin (das in allen seinen Indikationen das Mittel der Reserve darstellt) die einzige verbleibende Möglichkeit dar.

Ein Problem bei kognitiv eingeschränkten Senioren sind dabei die anticholinergen Nebenwirkungen des Clozapins. Sie werden in diesem Fall zusätzlich verstärkt von den anticholinergen Effekten des Pirenzepins. Dessen Wirkungen sind normalerweise eher peripher (z. B. Mundtrockenheit, Obstipation), da es nur in geringem Maße die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Da Pirenzepin jedoch bei einer GFR unter 30 ml/min zur Kumulation neigt (die Fachinformation gibt eine Verdoppelung der AUC an) und die Nierenfunktion der Patientin schlechter war als angenommen, muss in diesem Fall mit relevanten zentralen Wirkungen gerechnet werden.

Es ist bekannt, dass zentrale anticholinerge Effekte das Risiko u. a. von Delirien und Stürzen erhöhen. Deshalb ist davon auszugehen, dass dem Risiko der von der ABDA-Datenbank gemeldeten Interaktion erhebliche Risiken der therapeutischen Alternative gegenüberstehen – ein Anlass, das erst­genannte Arzneimittelrisiko gründlich zu durchleuchten.

Die richtigen Fragen in der patientenorientierten Pharmazie

Aus der Sicht des klinischen Pharmazeuten bietet es sich zunächst an, die Indikation des Magenmittels infrage zu stellen. Den Aussagen der Tochter der Patientin zufolge wurde zunächst ein PPI, dann Pirenzepin wegen der gastrointestinalen Nebenwirkungen von Levodopa verordnet. Beide Medikationen können (auch ungeachtet der fraglichen hämatologischen Interaktion mit Clozapin) negative Folgen haben. PPI führen langfristig oft zu einem Mangel an Vitamin B12 (u. a. mit neurologischen Konsequenzen) und erhöhen das Risiko von Osteoporose und Darminfektionen. Die u. a. durch Pirenzepin verursachte anticholinerge Last kann die Magenentleerung hemmen und damit das Anfluten von Levodopa am Wirkort ver­zögern bzw. vermindern. Hier empfiehlt sich der Versuch, die Magenmittel abzusetzen und die Verträglichkeit von Levodopa dadurch zu verbessern, dass man die Tabletten zwar zwischen den Hauptmahlzeiten, aber mit einem kleinen Stück eines weitestgehend proteinfreien Nahrungsmittels (z. B. Weißbrot) verabreicht. Die in solchen Fällen häufig erwogene Gabe von Domperidon verbietet sich wegen des zusätzlichen QTc-Risikos.

Die Fakten zur Interaktionsmeldung

Vorab sind zwei Interaktionen zu unterscheiden, nämlich

  • einerseits die Induktion von CYP1A2 durch Omeprazol (nicht aber z. B. durch Pantoprazol), die zu einem beschleunigten Abbau von Clozapin führen kann,
  • andererseits die fragliche Erhöhung des Risikos einer Agranulozytose, die nach buchstabengetreuer Auslegung der Fachinformationen von Clozapin zur Kontraindikation der Kombination führt.

Letztere Interaktion zeigt, wie wichtig es in einem solchen Fall sein kann, durch einen Klick auf das blinkende Wechsel­wirkungs-Icon zum erklärenden Text „Maßnahmen“ zu gehen. Dieser lautet:

„Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf dieses nicht gleichzeitig mit anderen Stoffen angewandt werden, die Agranulozytosen induzieren können (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden.“

Die Aussage des Icons wird somit durch den Interaktionstext relativiert und bei strenger Indikationsstellung quasi von „kontraindiziert“ zu „überwachen“ herabgestuft. Unter „Mechanismus“ findet sich jedoch folgende Aussage:

„Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass 40% aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose ent­wickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoff­gruppen.“

Vor diesem Hintergrund ist zunächst erstaunlich, dass die meisten anderen Datenbanken, darunter neben frei zugänglichen Internet-Quellen wie Lexi-Comp Online auch die Interaktionsmodule von AiD Klinik und Drugdex, die Wechselwirkung ignorieren. Es gibt neben der von ABDATA zitierten (aber nicht im Text benannten) Studie zwei Publikationen von retrospektiven Analysen, die auf ein erhöhtes Risiko bei Kombinationen (neben PPI u. a. auch mit anderen Psychopharmaka) hinweisen [2, 3]. Als wirklich beweisend sind solche Analysen vor dem Hintergrund der Tatsache, dass wohl die meisten Patienten unter Clozapin noch eine Reihe weiterer Arzneimittel erhalten, eher nicht einzustufen.

Rabeprazol als „Notausgang“?

Agranulozytosen sind als seltene oder sehr seltene Nebenwirkung bei Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol beschrieben, aber nicht bei Rabeprazol (laut Fachinformation). Formaljuristisch präsentiert sich Rabeprazol damit als unproblematische Alternative, die aus pharmazeutischer Sicht jedoch infrage gestellt werden sollte. Es ist wahrscheinlich, dass bei Rabeprazol die Nebenwirkung einfach deshalb (noch) nicht beschrieben wurde, weil es im Vergleich zu den Marktführern verschwindend geringe Verordnungszahlen aufweist. Auch bei Omeprazol und Pantoprazol waren Herstellerangaben zufolge Agranulozytosen erst auffällig geworden, als die Zahl von einer Milliarde Anwendungen bereits überschritten war.

Wegen der Seltenheit von Agranulozytosen unter PPI ist deren Mechanismus unklar. Auch bei Clozapin ist er, obwohl die hämatologische Nebenwirkungsrate hier exorbitant hoch ist (Neutropenierisiko 3%, Agranulozytoserisiko 0,8%), nicht endgültig geklärt; allerdings gibt es Hinweise auf zwei Faktoren, die in Kombination zu einer massiven Schädigung von Granulozyten und Knochenmarkszellen führen können.

Fragwürdige „Notausgänge“

Das Ausweichen auf Rabeprazol wegen einer kontraindizierten Interaktion ist kein Einzelfall. Viel häufiger ist die Renaissance von Sertralin zu beobachten, das bis vor wenigen Jahren weitgehend von Citalopram (sowie auch von Escitalopram, bis dieses in Deutschland in Ungnade und damit aus der GKV-Erstattungsfähigkeit fiel) verdrängt worden war. Als (Es-)Citalopram in die höchste Risikoklasse der QTc-verlängernden Substanzen eingestuft wurde und Kombinationen mit anderen Stoffen mit derselben Nebenwirkung fortan kontraindiziert waren, zogen die Sertralin-Umsätze wieder leicht an. Das führte zu der Frage, wie lange es wohl dauern wird, bis auch unter Sertralin so viele Fälle von Torsade de pointes und plötzlichem Herztod dokumentiert sein werden, dass es auch in die Risikoklasse 1 hochgestuft wird (und keine Alternative mehr ist). Bisher ist das nicht passiert – vielleicht weil Sertralin wirklich eine risikoärmere Alternative ist, vielleicht aber auch deshalb, weil viele Ärzte kontraindizierte Citalopram-Kombinationen (mit anderen Psychopharmaka, Gyrasehemmern, Urologika, Antiemetika usw.) ungerührt weiter fortführen. Man kann nur hoffen, dass sie dies wenigstens unter engmaschigen Kontrollen von EKG und Serumkaliumspiegeln tun. Auch dieses Beispiel, das in seiner Häufigkeit weit vor dem hier beschriebenen Clozapin-PPI-Fall steht, zeigt die Not, in der sich Ärzte bei einer Polymedikation sehr schnell befinden können. Ob sie den Apotheker hier als Unterstützung für ihre eigene rechtliche Absicherung oder als bedrohlichen Kontrolleur empfinden, ist nicht zuletzt eine Frage der Kommunikation, an der wir ständig arbeiten müssen.

Dem Mechanismus auf der Spur

In der psychiatrischen Klinik der Universität Heidelberg wurden bei einem Patienten, der auf Clozapin mit einer Leukopenie reagiert hatte, in den Leukozyten intrazelluläre Clozapin-Konzentrationen gemessen, die um den Faktor acht höher waren als in den Leukozyten der Patienten, die Clozapin gut vertrugen. Die (extrazellulären) Plasmaspiegel der Patienten wiesen jedoch keine größeren Unterschiede auf. Die Autoren der Publikation zogen den Schluss, dass Abnormitäten in der Membranpermeabilität der Leukozyten für Clozapin eine Rolle bei der Entstehung der hämatologischen Nebenwirkung spielen könnten [4].

Es ist jedoch offenbar nicht das Clozapin selbst, das den Zelltod verursacht. In neutrophilen Granulozyten und Knochenmarkszellen wird Clozapin (bei höherer intrazellulärer Konzentration vermutlich in entsprechend größeren Mengen) zu einem instabilen Zwischenprodukt oxidiert. Dieser reaktive Metabolit kann, wie In-vitro-Versuche zeigen, die Apoptose der Zellen induzieren. Die verkürzte Lebensdauer der Neutrophilen führt dann zur Agranulozytose, wenn das Knochenmark die Verluste nicht mehr kompensieren kann. Auch eine gegen die geschädigten Zellen gerichtete Reaktion des Immunsystems schließen die Autoren nicht aus [5].

Es ist bemerkenswert, dass der Mechanismus der Bildung des toxischen Metaboliten bereits seit Jahren bekannt ist und dass schon in frühen In-vitro-Versuchen gezeigt werden konnte, dass Antioxidanzien wie Glutathion und Ascorbinsäure diese Reaktion ebenso wie die (in den letzten Jahren in Bezug auf Clozapin kaum mehr diskutierte) Bildung von freien Sauerstoffradikalen weitgehend unterbinden können. Seit langer Zeit wird daher immer wieder vorgeschlagen, Clozapin gleichzeitig mit Vitamin C zu geben [6 – 9]. Daraus erklärt sich die zunächst rätselhafte Gabe von Ascorbinsäure im eingangs geschilderten Fallbeispiel.

Konsequenz für die patientenorientierte Pharmazie

Da verschiedene Quellen die Erhöhung des Risikos für hämatologische Nebenwirkungen der Kombination von Clozapin mit PPI (sowie einer langen Reihe weiterer Substanzen) nahelegen, erscheint es falsch, die Interaktion zu ignorieren, wie dies bei mehreren Interaktionsdatenbanken der Fall ist. Ebenso falsch ist es jedoch, dem Arzt die Interaktionsmeldung der ABDA-Datenbank als kontraindizierte Kombination unreflektiert und unkommentiert zu übermitteln. Das Fallbeispiel zeigt, dass auch dadurch dem Patienten ein Schaden entstehen kann. Die Empfehlung von Rabeprazol als alternativem PPI ist eher eine juristische als eine pharma­zeutische Lösung. Der bessere Weg besteht in der Abwägung der Risiken verschiedener Handlungsoptionen (idealerweise gemeinsam mit dem Arzt) und der Nutzung des Wissens, das wir über die zeitlichen Verläufe Clozapin-induzierter Neutropenien haben.

Wenn es sich bei dem Kombinationspartner um einen PPI handelt, lohnt sich immer die Überlegung, ob eine ersatzlose Streichung infrage kommt – nicht umsonst sind PPI die meist­abgesetzten Arzneimittel in der Akutgeriatrie (siehe Kasten Fragwürdige „Notausgänge“). Schwieriger ist die Sachlage bei anderen, schwerer und seltener verzichtbaren Arzneimitteln wie Analgetika. Sowohl unter NSAR als auch unter Paracetamol sind Störungen des weißen Blutbilds beschrieben, ebenso natürlich unter Metamizol, dessen Agranulozytoserisiko um ein Vielfaches höher ist als das eines PPI.

Statt den Arzt hier mit einer Interaktionsmeldung ohne ­Therapiealternativen im Regen stehen zu lassen, empfiehlt es sich, einen genauen Blick auf die Zeitverläufe der Ent­stehung von Agranulozytosen zu werfen. Die Mehrzahl der Neutropenien unter Clozapin tritt in den ersten Wochen der Behandlung auf. Je länger ein Patient behandelt wird, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass er noch eine Agranulozytose entwickelt. Die Blutbildkontrollen (die vom Arzt auch aus forensischen Gründen über den gesamten Behandlungszeitraum dokumentiert werden müssen) sind an diesen Verlauf angepasst und erfolgen in den ersten 18 Wochen der Therapie wöchentlich und danach in einem vier­wöchigen Abstand. Die Empfehlung des Monitorings nach dem Ansetzen eines weiteren Arzneimittels mit Agranulozytoserisiko könnte sich daran anlehnen. Danach wäre zu fordern, in den ersten Wochen der begonnenen Komedikation das Blutbild wieder wöchentlich zu bestimmen.

Selbstverständlich ist der Apotheker verpflichtet, den Arzt darüber zu informieren, wenn eine Kombination (formal) kontraindiziert ist. Patientenorientierte Pharmazie muss aber einen Schritt weitergehen und auch über die Alternativen und deren eigene Risiken informieren. Stand der Dinge ist, dass dieser zweite Schritt vielfach noch nicht vollzogen wird. Fakt ist aber auch, dass die Datenbanken, die uns dabei unterstützen sollen, erstens noch von recht heterogener Qualität sind und zweitens noch nicht flächendeckend in ­ihrem vollen Leistungsumfang genutzt werden. |

Literatur

[1] Ceballos-Baumann A, Trojan M. Das Parkinsonsyndrom auf dem Vormarsch. Schriftenreihe der Bayerischen Landesapothekerkammer, Heft 77 (2008)

[2] Shuman MD, et al. Exploring the potential effect of polypharmacy on the hematologic profiles of clozapine patients. J Psychiatr Pract 2014;20(1):50-58

[3] Demler TL, et al. Are clozapine blood dyscrasias associated with concomitant medications? Innov Clin Neurosci 2011;8(4):35-41

[4] Bergemann N, et al. High clozapine concentrations in leukocytes in a patient who developed leukocytopenia. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31(5):1068-1071

[5] Iverson S, et al. Effect of clozapine on neutrophil kinetics in rabbits. Chem Res Toxicol 2010;23(7):1184-1191

[6] Williams DP, et al. Induction of mechanism-dependent and -independent neutrophil apoptosis by clozapine. Mol Pharmacol 2000;58(1):207-216

[7] Jegouzo A, et al. Comparative oxidation of loxapine and clozapine by human neutrophils. Fund Clin Pharmacol 1999;13(1):113-119

[8] Fischer V, et al. Possible role of free radical formation in clozapine-­induced agranulocytosis. Mol Pharmacol 1991;40(5):486-453

[9] Heiser P, et al. Effects of antipsychotics and vitamin C on the formation of reactive oxygen species. J Psychopharmacol 2010;24(10):1499-1504

Autor

Dr. Markus Zieglmeier, Apotheker, studierte Pharmazie an der LMU in München und ist seit 1989 in der Apotheke des Klinikums München-Bogenhausen tätig. Promotion zum Dr. rer. biol. hum. Fachapotheker für Klinische Pharmazie, Zusatzbezeichnungen Medikationsmanager BA KlinPharm, Ernährungsberatung und Geriatrische Pharmazie.

Seit 2002 ist er verstärkt als Referent und Autor tätig.

Dr. Markus Zieglmeier, Städt. Klinikum München, Apotheke Klinikum Bogenhausen, Englschalkinger Str. 77, 81925 München, mzieglmeier@gmail.com

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