Herstellung

Plausibilitätsprüfung

Die Plausibilität ist auch eine Frage des Erkenntnisstands

DAZ-Redaktion | Vor rund drei Jahren sorgte die mittlerweile gar nicht mehr so neue Apothekenbetriebsordnung für einiges Rumoren in der Rezeptur. Die Einführung der Plausibilitätsprüfung führte zu erheblichem Mehraufwand in den Apotheken und zu Unverständnis bei den Ärzten, die nicht nachvollziehen konnten, dass Rezepturen, die sie „schon immer“ verordneten, auf einmal unter pharmazeutischen Gesichtspunkten kritisch betrachtet wurden. Mittlerweile haben sich die Gemüter weitgehend beruhigt. Die Plausibilität vieler Rezepturen ist inzwischen geprüft, worauf bei der Wiederholungsherstellung Bezug genommen werden kann. Hierbei ist jedoch Vorsicht geboten, denn der wissenschaftliche Erkenntnisstand schreitet auch bei der Rezeptur kontinuierlich voran.

Den Vorgaben des § 7 Abs. 1b ApBetrO entsprechend, ist vor der Anfertigung eines Rezepturarzneimittels zwingend eine Plausibilitätsprüfung durchzuführen. Selbstverständlich braucht eine häufiger vorkommende Rezeptur nicht bei jeder Anfertigung erneut auf Plausibilität geprüft zu werden, vielmehr kann man sich bei der Herstelldokumentation auf die bereits erfolgte Plausibilitätsprüfung beziehen. Dies gilt jedoch (insbesondere auch zeitlich) nicht unbegrenzt, denn aus der Forderung des § 2a Abs. 1 ApBetrO, dass Arzneimittel nach Stand von Wissenschaft und Technik herzustellen, zu prüfen und zu lagern sind, ergibt sich implizit durchaus die Notwendigkeit, die Plausibilität von Rezepturarzneimitteln in regelmäßigen Abständen erneut zu überprüfen. Hierfür ist zwar kein konkreter Zeitraum definiert, gemeinhin wird ein Ein- bis Zweijahresrhythmus jedoch als adäquat angesehen. Dass eine solche Forderung nicht völlig aus der Luft gegriffen ist, zeigt Tabelle 1, in der exemplarisch einige augenfällige Änderungen des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes zu prominenten Rezepturwirkstoffen gelistet sind.

Tab. 1: Wissensfortschritt 2012 – 2015. Plausibilitätsrelevanter Erkenntnisstand zu einigen Wirkstoffprofilen (nach [4, 5])
Wirkstoff Rezeptierbarer pH-Bereich Therapeutische Konzentration [%]
2012 2015 2012 2015
Clindamycinhydrochlorid 3 - 5 3 - 5 1 - 3 1 - 2
Clotrimazol 5 – 10 3,5 – 10 1 - 2 1 - 2
Metronidazol 4 – 6 3 – 8 0,5 - 3 0,5 - 3
Prednicarbat 4 – 10 3,5 – 5,5 0,25 0,25
Progesteron unbekannt ≤ 7 1 - 3 1 - 3
Trichlor­essigsäure < 1 < 1 10 – 80 10 – 65
Zinkoxid ≥ 6 4 - 12 bis 50 bis 50

Neue Erkenntnisse als Zeichen lebendiger ­Wissenschaft

Besonders dynamisch entwickelten sich jüngst die wissenschaftlichen Erkenntnisse zum rezeptierbaren pH-Bereich, aber auch bei den dermatologisch eingesetzten Normdosen werden immer wieder Anpassungen vorgenommen. Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, können sich die Kompatibilitätsspielräume insbesondere durch den rezeptierbaren pH-Bereich sowohl verringern als auch vergrößern. Das führt mög­licherweise dazu, dass einige Rezepturen, die bislang als nicht plausibel galten, auf der Grundlage neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse nun angefertigt werden können. Umgekehrt kann es allerdings auch passieren, dass bislang als plausibel beurteilte Rezepturen, z. B. aufgrund einer Einschränkung des rezeptierbaren pH-Bereichs, nun nicht mehr in der bisherigen Form hergestellt werden sollten. Beides ist, gerade in Fällen, in denen der bisherige Erkenntnisstand möglicherweise bereits zu Diskussionen mit dem Verordner geführt hat, gleichermaßen unerfreulich.

Eine solche Dynamik liegt jedoch im Wesen einer lebendigen Wissenschaft. Wenn man so will, ist die geänderte Plausibilitätsbeurteilung das offizinelle Pendant zu den Zulassungserweiterungen oder -widerrufen industriell hergestellter Fertigarzneimittel. Genauso wie Letztere sorgen aktualisierte Plausibilitätsbewertungen im Apothekenalltag für zusätzlichen (aber nicht zusätzlich vergüteten) Aufwand und sind häufig in hohem Maße erklärungsbedürftig. Derlei Änderungen sind einerseits lästig, zumal sie galenisch wenig bewanderten Ärzten sowie den allermeisten Patienten nur schwer verständlich zu machen sind, andererseits aber auch Aushängeschild einer sich vital weiterentwickelnden Pharmazie, die ohne hochqualifiziertes Fachpersonal nicht denkbar wäre.

Plausibilität von Defekturen

Während bei Rezepturarzneimitteln gemäß § 7 Abs. 1b ­ApBetrO zwingend eine Plausibilitätsprüfung durchzuführen ist, wird dies bei Defekturarzneimitteln in der Apotheken­betriebsordnung nicht explizit gefordert. Das bedeutet aber nicht, dass der Apotheker Defekturarzneimittel nicht unter galenischen Gesichtspunkten beurteilen muss [3]. Auf die Forderung einer Plausibilitätsprüfung für Defekturarzneimittel wurde verzichtet, weil die Herstellung entweder aufgrund validierter Rezepturformeln erfolgt (z. B. Standardzulassungen), für die die Plausibilität vorausgesetzt werden kann, oder aufgrund häufiger ärztlicher Verordnung und damit ursprünglich auf einer ärztlichen Rezepturanforderung basiert haben muss. Daraus ergibt sich, dass zumindest vor dem Erreichen der Defekturgrenze eine Plausibilitätsprüfung der Rezeptur stattgefunden haben muss [2].

Dies heißt jedoch nicht, dass ein Arzneimittel, das die Defekturgrenze einmal überschritten hat, keiner weiteren pharmazeutischen Bewertung mehr zu unterziehen ist. Wie sich aus der verpflichtenden Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln nach dem Stand von Wissenschaft und Technik (§ 2a Abs. 1 ApBetrO) ergibt, ist es nicht statthaft, sich auch nach Jahren noch immer auf eine Plausibilitätsprüfung zu verlassen, die irgendwann vor dem Erreichen der Defekturgrenze für ein bestimmtes Arzneimittel erstellt wurde. Es kann daher sinnvoll sein, auch Defekturarzneimittel von Zeit zu Zeit einer Plausibilitätsprüfung zu unterziehen, um so zu gewährleisten, dass die Formulierung dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht.

Aktuelle Fachliteratur oder Software

Aus der Notwendigkeit, die Plausibilitätsbeurteilung auf dem Stand der Wissenschaft zu halten, ergibt sich unausweichlich der Bedarf aktueller Daten als Grundlage für die regelmäßige Überprüfung. Hierfür stehen sowohl einschlägige Fachliteratur als auch Datenbanken zur Verfügung. Das „Dr. Lennartz Laborprogamm für Apotheken“ bietet beispielsweise eine solche Datenbank, mit deren Hilfe die Plausibilitätsprüfung computergestützt durchgeführt werden kann. Die Nutzer des Programms erhalten mindestens zweimal jährlich ein Daten­update, sodass die Datengrundlage für die Plausibilitäts­prüfung jederzeit auf dem aktuellsten Stand ist. Eine solche engmaschige Aktualisierung ist bei Printwerken natürlich nicht möglich, freilich bietet aber auch der soeben neu erschienene „Plausibilitäts-Check Rezeptur“ [5] (vgl. Kasten) aktuelle Übersichtstabellen, mit denen die Apotheke sicher sein kann, die Plausibilität auf Basis des neuesten Erkenntnisstands zu erstellen bzw. zu überprüfen.

Plausibilitäts-Check Rezeptur

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Andreas S. Ziegler

Plausibilitäts-Check Rezeptur gemäß § 7 ApBetrO

3. überarbeitete und erweiterte Auflage 2015

132 Seiten, Format 21 x 29,7 cm, Kart. 29,80 €

ISBN: 978-3-7692-6411-1

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Literatur

[1] Cyran W (Begr.), Rotta C (Hrsg.). Apothekenbetriebsordnung – Kommentar. 5. Aufl., Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2012

[2] Preuschhof A, Tisch L. Apothekenbetriebsordnung – Synopse und erster Kommentar. Pharm Ztg Supplement 21/2012

[3] Kiefer A. Rezeptur, Defektur – was ist zu beachten. Pharm Ztg 2012;157(23):16-18

[4] Ziegler AS. Plausibilitäts-Check Rezeptur. 1. Aufl., Deutscher ­Apotheker Verlag, Stuttgart 2012

[5] Ziegler AS. Plausibilitäts-Check Rezeptur. 3. Aufl., Deutscher ­Apotheker Verlag, Stuttgart 2015

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