Arzneipflanzenporträt

Wurzel = Wurzel?

Vergleich der Extrakte aus Pelargonium sidoides und Pelargonium reniforme

Von Herbert Kolodziej | In Kürze werden neue Pelargonium-haltige Arzneimittel im Markt sein. Im Dezember 2005 hatte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Umckaloabo® eine Zulassung als Arzneimittel zur Behandlung der akuten Bronchitis erteilt. Sein arzneilich wirksamer Inhaltsstoff EPs® 7630 ist ein wässrig-ethanolischer Spezialextrakt aus der Wurzel der im südlichen Afrika heimischen Staude Pelargonium sidoides DC. (Geraniaceae). Mit Pelargonium ratiopharm wird ein weiteres P. sidoides -altiges Arzneimittel eingeführt, das wie Umckaloabo® zugelassen ist. Daneben ist mit Pelasya® ein traditionell registriertes Arzneimittel im Handel, das einen Wurzelextrakt aus P. sidoides und/oder P. reniforme enthalten kann, laut Hersteller allerdings nur einen Extrakt von P. sidoides enthält. Die Zusammensetzung von Wurzelextrakten aus P. sidoidesunterscheidet sich in einigen Punkten wesentlich von denen aus Pelargonium reniforme CURT. Der folgende Beitrag fasst aktuelle Aspekte dazu zusammen.

Die von zahlreichen Revisionen geprägte Historie zur Taxonomie der Gattung Pelargonium sowie das Fehlen von auffälligen anatomisch-morphologischen Unterschieden der nicht blühenden Pflanzen mögen wesentliche Gründe dafür sein, dass P. sidoides und P. reniforme beide als Stammpflanzen der sog. Umcka-Droge gelten, obwohl es gute Gründe gibt, nur P. sidoides als Stammpflanze der echten Wurzeldroge anzusehen [1–3]. Wie problematisch die Taxonomie von Pelargonium ist, zeigt dieses Beispiel: Für P. reniforme wurden die Unterarten ssp. reniforme und ssp. velutinum vorgeschlagen. Nach neueren Feldstudien und DNA-Analysen handelt es sich aber nicht um Unterarten, sondern um Formen, deren Unterschiede einzig im Blütenbau liegen [4].

Geografische Verbreitung, Anbau und Ernte

Die beiden Pelargonium-Arten haben unterschiedliche Verbreitungsgebiete. Während P. sidoides im Landesinneren der östlichen Kapprovinz, Transvaal, Orange Free State und Lesotho dominiert, umfasst das natürliche Habitat von P. reniforme kleine küstennahe Regionen im Kapland und von Natal [5].

Im Jahre 2002 sollen allein in der Kapprovinz mindestens 20 Tonnen Wurzelmaterial beider Arten gesammelt worden sein [6]. Unkontrolliertes und illegales Wildsammeln hat dazu geführt, dass eine Gefährdung der genetischen Ressourcen diskutiert wird [7]. Aktuelle Studien belegen aber, dass keinerlei Bestandsgefährdung besteht [8].

Die Pflanzen gehen nicht nur durch die Ernte des kompletten Wurzelstocks zugrunde, sondern auch, wenn ihre jungen Wurzeln in kurzen Abständen geerntet werden, denn sie regenerieren sich nur relativ langsam. Beobachtungen zufolge vergehen bis zu sechs Monate bis zur Entwicklung neuer Sprosse. Offene Stellen im Erdboden begünstigen zudem Erosionen und erschweren das Wurzelwachstum. Gleichfalls erwähnenswert ist, dass die Samen nur eine begrenzte Lebensfähigkeit besitzen.

Durch den Anbau von P. sidoides auf biologisch kontrollierten Plantagen in Südafrika und Lesotho wird seit Jahren versucht, die Wildbestände zu schonen. Wildsammlungen sind nur unter strikter Beachtung der nationalen Regularien zum Naturschutz und im Einklang mit den Anforderungen der CBD (Convention on the Biological Diversity) erlaubt. P. reniforme hingegen wird nicht kultiviert, da diese Art nicht im gleichen internationalen Fokus steht. Durch widerrechtliches Sammeln ist diese Art nun in ihrer Existenz bedroht [9]. Da auffällige Unterscheidungsmerkmale fehlen, wird vermutlich auch P. reniforme gesammelt, wenn nur P. sidoides gesammelt werden soll. Die Qualitätskontrolle des Erntematerials ist deshalb ein aktuelles Thema [10].

Bemühungen um Erhaltung der Ressourcen

Um die wild wachsenden Pelargonien zu schonen, wurde vorgeschlagen, die Blätter anstelle der Wurzeln als Arzneidroge zu verwenden, denn diese weisen eine vergleichbare antibakterielle Aktivität auf [11]. Dieser Wirkmechanismus ist aber nur von geringer Relevanz (s.u.).

Es ist möglich, P. sidoides auf vegetativem Weg zu vermehren, indem krautige Pflanzenteile zu intakten Ganzpflanzen herangezogen werden [11]. Für die Kultivierung der Pelargonien ist dies zweckdienlich. Eine ähnliche Strategie nutzt Blattstiele für Zellkulturtechniken zur vegetativ-klonalen Vermehrung [12].

Die Anzucht in Gewächshäusern ist eine weitere Möglichkeit, eine Pflanze nachhaltig zu vermehren. Es stellt sich allerdings die Frage nach den optimalen Wachstumsbedingungen. Bisherige Anbauversuche von P. sidoides zielten auf eine hohe Cumarinproduktion, da Cumarine als Wirkstoffe in Pelargonium-Extrakten angesehen werden (Kritik dazu s.u.) und Umckalin ein chemischer Marker ist. In Wildpflanzen ist die Umckalinkonzentration umgekehrt proportional zur jährlichen Niederschlagsmenge und proportional zum pH-Wert des Bodens. Auch wenn Wassermangel, Verwendung von Phytohormonen sowie allelopathisch induziertes Wurzelwachstum keine höhere Umckalinbiosynthese bei den Gewächshauspflanzen gegenüber den Freilandpflanzen bewirkten, so war doch die Wachstumsrate deutlich erhöht [6].

Um die gewünschte Sekundärstoffproduktion zu verbessern, wurden auch gentechnische Methoden (Metabolic Engineering) erprobt [13]. So führte der Transfer von rol-Genen durch Agrobacterium rhizogenes nicht nur zu einer deutlich gesteigerten Syntheserate der hochoxygenierten Cumarine und von Phenylpropanen in P. sidoides, sondern auch zu regenerationsfreudigen Klonen. Dabei differierten die Inhaltsstoffprofile der einzelnen Klone sehr stark. Ihre Extrakte zeigten gegenüber einigen Testkeimen überwiegend moderate bakteriostatische Aktivitäten, wie schon für Wurzelextrakte von P. sidoides belegt [14]. Dies ist allerdings nicht das entscheidende Wirkprinzip von Pelargoniumwurzeln. Andere Inhaltsstoffe sind an der Gesamtwirkung entscheidend mitverantwortlich [15].

So sind bis heute der Anbau auf Plantagen und kontrolliertes Wildsammeln die einzigen Verfahren, den Bestand der Pelargonien nachhaltig zu sichern.

Inhaltsstoffmuster

Bei den Inhaltsstoffen der Wurzeln von P. sidoides und P. reniforme bestehen viele Übereinstimmungen, aber auch gravierende Unterschiede (Abb. 1, Tab. 1) [2].

Abb. 1: Wichtige Inhaltsstoffe der Pelargoniumwurzeln. Flavan-3-ole sind die Bausteine der Proanthocyanidine (links). Das Cumarin Umckalin (re.) dient als chemischer Marker von P. sidoides, da es in P. reniforme höchstens in Spuren vorkommt (vgl. Tab. 1).

Der analytische Blick in verschiedenen Publikationen ist auf die relativ leicht detektierbaren Cumarine gerichtet, obwohl diese Stoffklasse in der Mengenbilanz nur von untergeordneter Bedeutung ist. Als typisch für P. sidoides gilt u.a. das Vorkommen von Umckalin, welches in P. reniforme allenfalls in Spuren enthalten ist und damit als chemischer Marker zur Abgrenzung der beiden Arten dient. Ein Unterscheidungsmerkmal der hochoxygenierten Cumarine ist eine 5,6-Dimethoxy-7-Hydroxysubstitution innerhalb der 5,6,7-trioxygenierten Vertreter von P. sidoides und eine 5,7-Dimethoxy-6-Hydroxysubstitution bei analogen Cumarinen von P. reniforme. Auch die Anwesenheit von Cumaringlykosiden und -sulfaten scheint ein charakteristisches chemisches Merkmal von P. sidoides zu sein.

Einfache phenolische Sekundärstoffe finden sich überwiegend nur in Spuren, und zwar mit offensichtlich größerer Anzahl in P. reniforme. Mengenmäßig dominieren in beiden Pelargoniumwurzeln bei Weitem die Polyphenole (Proanthocyanidine), von denen aber bisher nur wenige Strukturen eindeutig charakterisiert wurden [16, 17, 18]. Dementsprechend erfolgt die Gehaltsbestimmung in der Monografie Pelargoniumwurzel des Europäischen Arzneibuches mit der Hautpulvermethode auf Gerbstoffe [19]. Mit dieser Methode werden die durch Hautpulver adsorbierbaren Polyphenole erfasst.

Für die Wurzeldroge von P. reniforme aus verschiedenen Erntejahren wurde mit der Hautpulvermethode ein Gehalt von ca. 2,5% Polyphenolen ermittelt, während der Gehalt bei P. sidoides fast doppelt so hoch war (ca. 4,7%). Schwankungen von bis zu 30% von Erntejahr zu Erntejahr mögen auf edaphische Faktoren zurückzuführen sein und verdeutlichen die Notwendigkeit eines ständigen Monitorings. Erwartungsgemäß enthält EPs® 7630 deutlich mehr Polyphenole als das Ausgangsmaterial (s.u.).

Extraktionsverfahren

Extraktionsverfahren und Extraktionsmittel können die chemische Zusammensetzung eines Extraktes entscheidend beeinflussen. Traditionell werden aus Pelargoniumwurzel Infuse und Dekokte, also wässrige Extrakte hergestellt. Dagegen handelt es sich bei EPs® 7630 um einen wässrig-ethanolischen (11% m/m) Spezialextrakt aus den Wurzeln von P. sidoides [20]. Erwartungsgemäß überwiegen mengenmäßig die stärker polaren Inhaltsstoffe wie Proanthocyanidine. 
Auch die Monografie des HMPC (Committee on Herbal Medicinal Products) der EMA schreibt Ethanol 11% m/m als Extraktionsmittel vor [24]. Da diese Monografie allerdings die Verwendung von P. reniforme und P. sidoides zulässt, sind unterschiedliche Endprodukte zu erwarten. Nur analytische sowie pharmakologische und klinische Untersuchungen können deren Gleichwertigkeit belegen. Zwar zeigten Extrakte aus P. sidoides wie P. reniforme mit unterschiedlich polaren Lösemitteln keine signifikanten Unterschiede in antibakteriellen Tests. Für die therapeutische Beurteilung sind jedoch andere – insbesondere die immunmodulierenden – Aktivitäten einzubeziehen (s.u.).

Quantitative Zusammensetzung von EPs® 7630

Zurzeit sind ca. 78% der Bestandteile von EPs® 7630 bekannt; die Polyphenole, die auch das pharmakologische Aktivitätsspektrum bestimmen, dominieren mit etwa 40% (Abb. 2) [18]. Wegen der Cumarine, die ca. 2% vom Extrakt ausmachen, ist EPs® 7630 in die Kritik geraten, denn einige orale Antikoagulanzien weisen ebenfalls eine Cumaringrundstruktur auf. Strukturelle Voraussetzungen für die antikoagulative Eigenschaft sind allerdings eine Hydroxygruppe am C-4 sowie ein lipophiler Substituent am C-3. Keine der bisher in EPs® 7630 identifizierten Cumarine besitzt jedoch diese Strukturmerkmale (Tab. 1) [2, 21]. Auch die Datenlage aus der therapeutischen Anwendung verweist auf eine insgesamt außerordentlich geringe Nebenwirkungsrate [22, 23].

Abb. 2: Quantitative Zusammensetzung des Spezialextraktes EPs® 7630, modifiziert nach [18].

Anorganische Substanzen sind mit ca. 12% in EPs® 7630 enthalten, darunter etwa 4,5% Sulfate.

Wirkprofile

Extrakte sind komplex zusammengesetzt, und ihre Wirkung kann im Allgemeinen nicht an einem bestimmten Extraktivstoff festgemacht werden. Vielmehr ist das Wirkungsprofil die Summe von mehreren Einzelwirkungen mit teilweise additiven oder synergistischen Effekten. Aktivitätsstudien von konventionellen Pelargoniumwurzelextrakten beschränken sich vor allem auf antibakterielle Eigenschaften [25–29], welche zur Beurteilung der arzneilichen Verwendung wenig angemessen sind.

Anders stellt sich die Sachlage für den Spezialextrakt EPs® 7630 dar. Experimentelle Daten deuten auf ein Zusammenspiel sehr unterschiedlicher, sich teilweise ergänzender antiinfektiver Mechanismen hin (Tab. 2) [2, 15]. Als wesentliche wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe wurden vor allem phenolische Verbindungen identifiziert.

Das Wirkprofil von EPs® 7630 umfasst signifikante indirekte antibakterielle Mechanismen wie die Hemmung der bakteriellen Adhäsion und der Internalisierung. Direkte antibakterielle Effekte sind nur schwach ausgeprägt. Potente antivirale Wirkmechanismen umfassen die Hemmung der Adsorption von Erkältungsviren an Wirtszellen und deren Replikation in Wirtszellen. Besondere Erwähnung verdient die Inhibition der Neuraminidase und des Hämagglutinins, zweier Schlüsselproteine zur Vermehrung von Influenzaviren [30].

Ausgeprägte immunmodulatorische Effekte, die die antiinfektiven Wirkmechanismen in synergistischer Weise ergänzen, sind: Steigerung der Phagozytenaktivität, Produktion des mikrobiziden Moleküls NO, verstärkte Freisetzung von Zytokinen (IL-1, IL-12, TNF-α), Interferonen und antimikrobiellen Peptiden sowie Steigerung der Aktivität natürlicher Killerzellen. Die Zunahme der Zilienschlagfrequenz des respiratorischen Flimmerepithels und als Konsequenz eine verstärkte Sekretomotorik runden das vielfältige Wirkspektrum von EPs® 7630 ab.

Fazit

Das arzneiliche Interesse an den genannten Pelargonium-Arten führt zu einer Belastung der natürlichen Bestände, jedoch ohne Gefährdung der genetischen Ressource. Der übermäßigen Wildsammlung wird erfreulicherweise entgegengewirkt, indem Pelargonium sidoides durch den Hersteller des Spezialextraktes EPs® 7630 angebaut wird. Mit Ausnahme von EPs® 7630 liegen für Extrakte von Pelargoniumwurzeln keine ausreichenden Studien zur Beurteilung einer phytotherapeutischen Anwendung vor. Auch wenn die Inhaltsstoffmuster von P. sidoides und P. reniforme weitgehend übereinstimmen, so gibt es doch gravierende Unterschiede, die separate analytische, pharmakologische und klinische Untersuchungen ihrer Extrakte erfordern. 

Interessenkonflikt

Der Autor hat unabhängige wissenschaftliche Arbeiten am Spezialextrakt EPs® 7630 der Fa. Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co KG durchgeführt.

 

Literatur

 [1] Bladt, S., H. Wagner: Phytomedicine 14 (Suppl 6), 2 (2007).

 [2] Kolodziej, H.: Phytomedicine 14 (Suppl 6), 9 (2007).

 [3] Kolodziej, H., O. Kayser, M. Gutmann: Dtsch. Apoth. Ztg. 135, 853 (1995).

 [4] De Wet, L-A. R., N. P. Barker, C. I. Peter: Biochem. Syst. Ecol. 38, 684 (2008).

 [5] Van der Walt , J. J. A., P. J. Vorster: 1988. Pelargoniums of Southern Africa, 3. National Botanic Gardens, Kirstenbosch, South Africa. 129-131.

 [6] White, A.G., M. T. Davies-Coleman, B.S. Riplex: S. Afr. J. Bot. 74, 260 (2008).

 [7] Lewu, F.B, P. O. Adebola, A. J. Afolayan: J. Arid Environ.70, 380 (2007).

 [8] F. Waimer, Fa. Dr. Willmar Schwabe: persönliche Mitteilung 2014.

 [9] De Wet, L-A.: Veld Flora 91, 180 (2005).

[10] Maree, J. E., A. M. Viljoen: Vibrational Spectr. 55, 146 (2011).

[11] Lewu F. B., D. S. Grierson, A. J. Afolayan: Biol. Conserv. 128, 582 (2006).

[12] Moyo, M., A. O. Aremu, J. Gruz, M. Subrtova, L. Szucova, K. Dolezal, J. Van Staden: J. Ethnopharmacol. 149, 557 (2013).

[13] Colling J., J-H. Groenewald, N. P. Makunga: Metab. Eng. 12, 561 (2010).

[14] Kayser, O., H. Kolodziej: Planta Med. 63, 508- (1997).

[15] Kolodziej, H.: Pharmaceuticals 4, 9 (2011).

[16] Schötz, K., M. Nöldner: Phytomedicine 14 (Suppl 6), 32 (2007).

[17] Janecki, A., H. Kolodziej: Molecules 15, 7139 (2010).

[18] Schötz, K, C. Erdelmeier, S. Germer, H. Hauer: Planta Med. 74, 667 (2008).

[19] Europäisches Arzneibuch 7.0, 2011, Kap. 2.8.14. Bestimmung des Gerbstoffgehalts pflanzlicher Drogen.

[20] Erdelmeier C, H. Hauer, E. Koch: 2003. World Patent WO2003028746.

[21] Hauer, H., S. Germer, J. Elsäßer, T. Ritter: Planta Med. 76, 350 (2010).

[22] Koch, E., A. Biber: Phytomedicine 14 (Suppl 1), 40 (2007).

[23] Loew, D., H. Hauer, E. Koch: Pharm. Ztg. 154, 62 (2009).

[24] Community herbal monograph on Pelargonium sidoides DC and/or Pelargonium reniforme Curt., radix; www.ema.europa.eu.

[25] Seidel, V., W. Taylor: Int. J. Antimicrob. Agents 23, 613 (2004).

[26] Taylor, P.W.: S. Afr. Med. J. 93, 904 (2003).

[27] Kim, C. E, W. J. Griffiths, P. W. Taylor: J. Appl. Microbiol. 106, 1184 (2009).

[28] Mativandlela, S. P. N., N. Lall, J. J. M. Meyer: S. Afr. J. Bot. 72, 232 (2006).

[29] Saraswathi, J., K. Venkatesh, N. Baburao, M. H. Hilasl, A. R. Rani: J. Med. Plants Res. 5, 2587 (2011).

[30] Theisen, L.L., C.P. Muller: Antiviral Res. 94, 147 (2012).

[31] Janecki, A., A. Conrad, I. Engels, U. Frank, H. Kolodziej: J. Ethnopharmacol. 133, 147 (2011).

[32] Conrad, A., I. Jung, D. Tioua, C. Lallemand, F. Carrapatoso, I. Engels, F. D. Daschner, U. Frank: Phytomedicine 14, 52 (2007).

[33] Conrad, A., C. Hansmann, I. Engels, F. D. Daschner, U. Frank: Phytomedicine 14 (Suppl 6), 46 (2007).

[34] Michaelis, M., H.W. Doerr, J. Jr. Cinatl: Phytomedicine 18, 384-386 (2011).

[35] Kolodziej, H.: Pharmaceuticals 4, 9 (2011).

[36] Kayser, O., H. Kolodziej, A. F. Kiderlen: Phytother. Res. 15, 122 (2001).

[37] Thäle, C., A. Kiderlen, H. Kolodziej: Planta Med. 74, 675 (2008).

[38] Trun, W., A. F. Kiderlen, H. Kolodziej: Phytomedicine 13, 570 (2006).

[39] Thäle, C., A. F. Kiderlen, H. Kolodziej: Planta Med. 77, 718 (2011).

[40] Kolodziej, H, O. Kayser, O. A. Radtke, A. F. Kiderlen, E. Koch:. Phytomedicine 10 (Suppl 4), 18 (2003).

[41] Neugebauer, P., A. Mickenhagen, O. Siefer, M. Walger: Phytomedicine 12, 47 (2005).

[42] Nöldner, M., K. Schötz: Phytomedicine 14 (Suppl. 6), 27 (2007).

[43] Koch, E., C. Wohn: Planta Med. 73, 846 (2007).

 

Autor

Prof. Dr. Herbert Kolodziej
Institut für Pharmazie
Pharmazeutische Biologie
Freie Universität Berlin
Königin-Luise-Str. 2 u. 4
14195 Berlin
kolpharm@zedat.fu-berlin.de

 

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