Infektiologie

Woher nehmen, wenn nicht stehlen?

Strategien für die Entwicklung neuer Antibiotika

Von Norbert Kirchner, Judith S. Bauer, Henrike Miess und Harald Groß | Antibiotika sind Mangelware, neue Antibiotika sind dringend erforderlich. Doch welche Anforderungen müssen sie erfüllen? Und woher sollen sie kommen?

Neue Strukturklasse mit Breitspektrum-Effekt

Eine der Grundforderungen, die ein neues Antibiotikum erfüllen muss, ist, dass es einer neuen Strukturklasse angehört. Auf diesem Wege wird das Risiko von Resistenzen minimiert (ausschließen wird man es nie können). Die adressierte Zielstruktur (Target) sollte ebenfalls neu und zusätzlich essenziell, also (über)lebensnotwendig sein sowie möglichst in vielen Bakterienarten vorkommen, damit sich ein Breitspektrum-Effekt ergibt. Engspektrum-Antibiotika, die nur auf sehr wenige Bakterienarten wirken, sind nicht erwünscht, es sei denn, es können damit die besagten gramnegativen Problemkeime der Gattungen Acinetobacter oder Pseudomonas therapiert werden. Generell sollte das Target möglichst überhaupt nicht oder nur in nicht-essenzieller Form beim Menschen vorhanden sein, um somit eine möglichst hohe selektive Toxizität zu gewährleisten. Des Weiteren muss die Substanz eine gewisse Potenz aufweisen und bei intrazellulären Targets die bakterielle Zellwand überwinden können (Lipophilie, Affinität zu Transport-Enzymen). Letztere Anforderung limitiert – empirisch gesehen –die Molekülgröße für grampositive Keime (besitzen eine Zellmembran) auf 2000 Dalton und für gramnegative (besitzen zwei Zellmembranen) auf 600 Dalton. Die Substanz sollte möglichst peroral oder zumindest intravenös bioverfügbar sein. Wünschenswert wäre hinsichtlich der Metabolisierung keine Interaktion mit dem CYP450 Enzym-System und bezüglich der Eliminierung keine Elimination über die Niere, um insbesondere auch niereninsuffiziente Patienten therapieren zu können.

Die Suche nach neuen Antibiotika

Neue Antibiotika werden aus natürlichen Ressourcen stammen oder Modifikationen bekannter Wirkstoffklassen sein. Darüber hinaus werden alternative Strategien verfolgt.

Innovatives aus natürlichen Ressourcen

Neue Leitstrukturen für Antibiotika können entweder durch chemische Synthese oder aus Naturstoffen gewonnen bzw. davon abgeleitet werden. Historisch gesehen, stellen Naturstoffe die wichtigere Quelle für antimikrobielle Wirkstoffe dar. Lediglich drei der 14 klinisch angewandten Antibiotika-Stoffklassen sind rein synthetischen Ursprungs. Der große Erfolg verwundert nicht, wenn man bedenkt, dass die Entwicklung und Optimierung dieser Wirkstoffe sich per Evolution im Laufe von Millionen Jahren vollzogen hat, denn Bakterien möchten sich mithilfe dieser Substanzen Mitstreiter fernhalten und ihre ökologische Nische d.h. beispielsweise einen Bereich im Erdboden oder einen Bereich an bzw. in einem Wirtsorganismus – behaupten. Nach dem ausbleibenden Erfolg seitens der Synthesechemie liegt es auf der Hand, wieder zum – zwar teuren, aber Erfolg versprechenden – naturstoffchemischen Ansatz zurückzukehren. Dennoch darf hierbei noch ein Aspekt kritisch hinterfragt werden: Es muss davon ausgegangen werden, dass für jedes natürliche Antibiotikum mit großer Wahrscheinlichkeit auch gleichzeitig ein entsprechender Resistenzmechanismus vorliegt. Hierfür gibt es zwei Gründe: zum Einen muss sich das Antibiotika-produzierende Bakterium selbst vor dem antimikrobiellen Effekt schützen. Leider kann die Erbinformation, auf der die Resistenzfähigkeit kodiert ist, an andere Bakterien gattungs- und artübergreifend weitergegeben werden (siehe Beitrag „Resistent“ auf S. 40, s. Link am Ende des Beitrags). Zum Anderen, hatten auch die Mitstreiter-Bakterien Millionen Jahre Zeit selbst Resistenzmechanismen zu entwickeln. Dies suggeriert auf den ersten Blick, dass es besser wäre, synthetischen Antibiotika den Vorzug zu geben. Diesem Gedanken muss man aber entgegenhalten, dass sich auch bei rein synthetisch hergestellten Antibiotika, wie z.B. den Sulfonamiden oder Linezolid, ebenfalls kurz nach ihrer Einführung Resistenzen ausgebildet haben, d.h. in der Praxis werden sich – egal woher das Antibiotikum kommt – immer Resistenzen ausbilden. Es kommt vielmehr auf den rationalen Einsatz des neuen Wirkstoffs an, um diesen Prozess zu verlangsamen und den Vorsprung zu wahren. Es lohnt sich daher definitiv nach Antibiotika aus der Natur zu suchen. Doch können wir überhaupt noch Antibiotika in der Natur entdecken? Diese Frage kann glücklicherweise mit einem entschiedenen „Ja“ beantwortet werden. Nahezu alle derzeit verwendeten Antibiotika natürlichen Ursprungs stammen von Aktinomyzeten-Bakterien oder von filamentösen Pilzen. Bisher wurden gerade einmal 250.000 bis 300.000 Arten chemisch untersucht, doch es existieren auf der Erde schätzungsweise mindestens 1,5 Millionen Prokaryoten, eine halbe Million Pilze und Pflanzen. Weniger konservative Schätzungen gehen sogar von 5 x 1030 Mikroben auf der Erde aus. Man muss jedoch hierbei bedenken, dass derzeit nur 1 bis 5% davon kultivierbar sind. Teilweise wurden zwar bereits unkonventionelle Wege gefunden, diese vermeintlich unkultivierbaren Bakterien zum Wachstum zu bringen, aber diese gelten noch lange nicht als Routineverfahren. Auch kann man heutzutage Genome einzelner Zellen analysieren, doch auch diese Techniken müssen noch ausgebaut werden.Ausgehend von diesem Hintergrundwissen haben wir bisher also nur die Spitze des Eisbergs untersucht. Das heißt mit anderen Worten, es gibt noch sehr viel zu entdecken, aber es geht nicht mehr so einfach wie früher, denn die „low hanging fruits“, also die „niedrig hängenden Früchte“ sind bereits abgeerntet. Zukunftsweisend für die Findung von neuen antimikrobiellen Naturstoffen wird die Ausschöpfung der Biodiversität und der genomischen Kapazität sein. Das Schlüsselwort Biodiversität bezeichnet die Artenvielfalt und die Vielfalt der Ökosysteme. Konkret bedeutet das, dass hinsichtlich der Proben zukünftig neue Organismen von ungewöhnlichen geografischen Orten gewonnen und systematisch untersucht werden müssen. Als neue Organismen kommen bisher noch nicht oder nur unzureichend untersuchte Gattungen von Mikroben, pathogenen Mikroben (z.B. Bakterien der Gattungen Massilia oder Burkholderia), anaerobe Bakterien (z.B. Bakterien der Gattung Clostridium), gleitende Bakterien (z.B. Myxobakterien), Bakterien aus extremen Ökosystemen(z.B. thermostabile oder salzliebende Mikroorganismen oder Bakterien aus sauren Bergbauabwässern, Bakterien aus Wüstenregionen oder der Arktis), oder in Symbiose lebende Bakterien und Pilze infrage. Blickt man auf die Naturstoffforschung der letzten Jahrzehnte zurück, standen bisher hauptsächlich terrestrische Habitate, die von den gemäßigten bis zu den tropischen Klimazonen reichten, im Mittelpunkt. Diese repräsentieren aber nur ca. 29% der Erdoberfläche – denn der Großteil der Erde ist mit Wasser bedeckt. Daher könnte die Intensivierung der Erforschung der Makro- und Mikroorganismen des Meeres neue Ressourcen für neuartige Antibiotika zutage fördern. Die Abyssomicine, gewonnen aus einem Tiefsee-Bakterium, zeigen eine gute Aktivität gegen Methicillin und Vancomycin-resistente Staphylokokken und sind der Beweis, dass das Meer vielversprechende, völlig neuartige Leitstrukturen bereithält. Dennoch beschäftigen sich, aufgrund des hohen technischen und finanziellen Aufwands, nur wenige Arbeitsgruppen auf der Welt mit der marinen Antibiotika-Forschung.

Das genomische Potenzial nutzen

Neben der Findung von neuen Ressourcen wird der naturstoffchemische Sektor noch durch die genomische Revolution bereichert. Die Entschlüsselung der Erbsubstanzen von Mikroben ist dank sinkender Sequenzierungskosten, seit einem Jahrzehnt in vollem Gange. Die Analyse zahlreicher Genome hat gezeigt, dass Bakterien und Pilze viel mehr Baupläne für Sekundärmetaboliten in sich tragen, als man bisher angenommen bzw. durch systematische Fermentation und chemische Analytik im Labor gefunden hatte. Als legendäre Beispiele sind hier die seit Jahrzehnten industriell verwendeten Bakterien Streptomyces avermitilis (Produzent des Antihelmintikums Avermectin) und Saccharopolyspora erythreae (Produzent des Antibiotikums Erythromycin) anzuführen, die beide jeweils nur für die Produktion von maximal fünf Naturstoffen bekannt waren. Die systematische Untersuchung des Erbguts nach Bauplänen für Sekundärmetabolite (Genome Mining) aber ergab, dass in beiden Organismen jeweils noch ca. 25 weitere Baupläne für Naturstoffe im Genom versteckt waren. Das bedeutet, dass wir bisher offensichtlich nur einen Bruchteil von Naturstoffen aus den bekannten Mikroben erforscht haben. Die meisten Naturstoffe waren unter Routine-Kultivierungsbedingungen offensichtlich nicht zugänglich und wurden übersehen. Wenn man jedoch um ihre Existenz weiß, lassen sich diese mit speziellen analytischen, mikrobiologischen und molekularbiologischen Methoden zugänglich machen [. Damit bekommt die Suche nach Antibiotika im Naturstoffsektor noch einmal eine ganz neue Dimension.

Damit das genomische Potenzial der Natur ausgeschöpft wird, können die oben genannten Strategien noch um die sogenannte „Metagenomik“-Komponente erweitert werden. Während die Genomik normalerweise das Genom eines Einzelorganismus erforscht, widmet sich die Metagenomik der Analyse aller Genome von mehreren Mikroorganismen, die in einer bestimmten Lebensgemeinschaft leben (z.B. in einem bestimmten Volumen einer Erdprobe oder von Seewasser). Dieses Forschungsfeld hat den Vorteil, dass es auch die Baupläne von Naturstoffen von unkultivierbaren Bakterien erfasst. Typischerweise wird hierbei die DNA aller Mikroorganismen einer Erdprobe extrahiert, zerschnitten und via Vektoren in einen Wirtsorganismus (z.B. E.-coli-Bakterien) transferiert. Anschließend können die genetisch veränderten Bakterien auf antibakterielle Aktivität untersucht werden. Befand sich auf den DNA-Bruchstücken ein Bauplan von einem Antibiotikum, dann wird der resultierende Wirkstoff mittels eines Hemmhoftests erfasst. Erste Erfolge dieser Methode sind ebenfalls sichtbar. Sie ist aber zurzeit dadurch limitiert, dass leider nur kleine Bauplanabschnitte übertragen werden können. Daher weisen die identifizierten Moleküle derzeit keine hohe Komplexität auf. Dennoch bietet die Metagenomik ein großes Potenzial und ist ausbaufähig.

Des Weiteren kann das genomische Potenzial auch für die aufstrebende Disziplin der sogenannten „Synthetischen Biologie“ genutzt werden. Diese hoch interdisziplinäre Forschungsrichtung hat das Ziel, biologische Systeme mit neuen, definierten Eigenschaften zu entwickeln. Im Antibiotikabereich könnten beispielsweise die aus der Genomik und Metagenomik gewonnenen Erkenntnisse über Biosynthesewege genutzt werden, um daraus in modularer Bauweise neue Antibiotika zu kreieren, bestehende zu verändern oder gar biologische Antibiotika-Produktions-Fabriken zu erzeugen. Die synthetische Biologie ist damit eine Grenzgänger-Wissenschaft und leitet zur nächsten Quelle für neue Antibiotika über.

Modifikationen von bekannten Wirkstoffklassen

Die meisten Antibiotika, die in den letzten Jahren auf den Markt gebracht worden sind, stellen lediglich Derivate von bekannten Substanzen dar. Die modifizierten Substanzen besitzen meist eine größere Wirkstärke oder weisen eine vorteilhaftere Pharmakokinetik bzw. ein besseres Nebenwirkungsprofil auf, und erfassen ein größeres Erregerspektrum. Gelegentlich werden auch resistente Stämme mit erfasst. Oft handelt es sich um Resistenzbrecher gegenüber MRSA. Alle genannten Vorteile stellen sicherlich eine Verbesserung der Therapie dar und angesichts der Resistenzsituation ist jedes neue Antibiotikum grundsätzlich zu begrüßen. Da aber die Derivate den gleichen Wirkmechanismus nutzen, gewähren modifizierte Antibiotika meist nur einen kleinen zeitlichen Vorsprung, bis es zur Resistenz kommt. Zudem sind die wenigsten Derivate gegen die multiresistenten Problemerreger (ESKAPE-Pathogene) wirksam.

Bestes Beispiel dafür ist die Klasse der β-Laktam-Antibiotika, die extrem intensiv mittels medizinischer Chemie erfolgreich bearbeitet wurden. Viele Forschungsprojekte aus diesem Bereich haben bereits den Markt erreicht, wie zuletzt beispielsweise das Carbapenem Doripenem (Markteinführung in 2009, Doribax®), oder die Cephalosporine Ceftarolin (2012, Zinforo®) und Ceftobiprol (2013, Zevtera®). Weitere Vertreter befinden sich in klinischen Studien (siehe Tabelle). Neben den β-Laktam-Antibiotika werden derzeit auch zahlreiche Derivate anderer bekannter Wirkstoffklassen synthetisiert und klinisch untersucht (siehe Tabelle ).

Wie bereits erwähnt, werden alle diese Entwicklungen letztendlich nur Analog-Präparate darstellen. Eine erfreuliche Ausnahme bilden Derivate der Glycopeptid-Klasse. Innerhalb dieser Klasse ist es mithilfe von relativ geringen strukturellen Änderungen gelungen, gleich mehrere Schrittinnovationen zu generieren. Oritavancin und Telavancin (siehe Tabelle) stellen lipophilere Derivate des Reserveantibiotikums Vancomycin dar, die eine sehr gute Aktivität gegenüber Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) und Staphylococcus aureus (VRSA) aufweisen (siehe Abb. 1). Die Vancomycin-Resistenz beruht vor allem auf einer strukturellen Änderung der Bindungsstelle an der Zielstruktur, den Vorstufen von Peptidoglykan der Bakterienzellmembran. Dabei wird die D-Ala-D-Ala-Endsequenz des Lipid II gegen eine D-Ala-D-Lactat Einheit ausgetauscht. Damit nimmt die Bindungsaffinität von Vancomycin zu seinem Target um Faktor 1000 ab und kann nicht mehr in ausreichendem Maße die Peptidoglycan-Polymerisation (Transglycosylierung), d.h. die Vernetzung der Zellwandbausteine verhindern. Die resistenzbrechende Wirkung der Lipoglykopeptide ist in erster Linie darauf zurückzuführen, dass diese nicht nur einen einfachen, sondern einen multimodalen Wirkungsmechanismus aufweisen. Oritavancin bindet neben der klassischen D-Ala-D-Ala-Bindungsstelle zusätzlich noch an das Pentaglycyl-Segment der Zellwandbausteine und verhindert somit die Transpeptid-Brückenbindung. Des Weiteren wird angenommen, dass Oritavancin durch seinen lipophilen Rest mit der Zellmembran interagiert und dadurch Porenbildung induziert, die zu einer letalen Leckage der Zelle führt. Somit wird für Oritavancin in der Summe ein trimodaler Wirkungsmechanismus postuliert. Telavancin und auch Dalbavancin (siehe Tabelle), ein semisynthetisches lipophiles Teicoplanin-Derivat, werden ebenfalls als multifunktionale Lipo-Glykopeptide eingestuft. Hier konnte zumindest ein dualer Wirkungsmechanismus nachgewiesen werden. Neben der Bindung an das primäre Target (D-Ala-D-Ala-Sequenz) inserieren diese Lipoglykopeptide zusätzlich in die Zellmembran eines grampositiven Bakteriums und erzeugen dadurch eine Depolarisation derselben, was zu einer Leckage von ATP und Kaliumionen aus der Zelle und damit zum Zelltod führt.Als Modifikation von bekannten Wirkstoffklassen – im weiteren Sinn – kann man auch die Generierung von Hybrid-Antibiotika betrachten. Hierbei werden die Pharmakophore zweier bekannter Antibiotika-Klassen miteinander verbunden, mit dem Ziel, einen dualen Wirkmechanismus zu erreichen. Beispiele sind Hybride aus Fluorchinolonen und Cephalosporinen (auch Quinalactame genannt) oder aus Fluorchinolonen und Rifamycin. Jedoch haben sich keine synergistischen Vorteile gegenüber der Einzelgabe der Substanzklassen ergeben und das Konzept wurde weitgehend aufgegeben. Interessant könnte jedoch die Verpaarung eines Antibiotikums mit einem Siderophor, also einer eisenbindenden Substanz, sein. Da Bakterien immer dringend auf Eisenzufuhr angewiesen sind, besitzen sie zahlreiche Transporter-Systeme, um endogen gebildete, aber auch um fremde, mit Eisen beladene Siderophore aufzunehmen. Dieser Transportmechanismus könnte in hervorragender Weise für den Import eines Antibiotikums – quasi als Trojanisches Pferd – genutzt werden. Dies ist insbesondere bei gramnegativen Bakterien, bei denen mit zwei Zellmembranen mehrere Barrieren überwunden werden müssen, von Vorteil. Eine entsprechende Machbarkeitsstudie wurde bereits durchgeführt: Während sich Ampicillin oder Amoxicillin gegenüber Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen als wirkungslos herausstellte, waren Konjugate mit einem Siderophor auf Catecholat-Basis plötzlich wirksam. Dennoch bleibt abzuwarten, ob sich dieses Konzept etablieren kann.

Abb. 1: Neue Glykopeptid-Antibiotikadurch Molekülvariationen: Oritavancin stellt ein lipophileres Derivat des Reserveantibiotikums Vancomycin mit sehr guter Aktivität gegenüber Vancomycin-resistenten Enterokokken und Staphylococcus aureus dar.

Alternative Ansätze

Antivirulenz-Strategien

Zu den alternativen Strategien zählen z.B. Antivirulenz-Strategien, d.h. man möchte die krankmachenden Eigenschaften des Erregers (Virulenz) abschwächen. Der Erreger selbst bleibt aber dabei noch vermehrungsfähig. Das Immunsystem ist dann in der Lage, die Infektion – selbst oder mit Unterstützung eines Antibiotikums – zu besiegen. Da die Vermehrungsfähigkeit immer noch gegeben ist, geht man hypothetisch davon aus, dass kein Selektionsdruck und damit auch keine Resistenzbildung gegeben ist.

Viele pathogene gramnegative Bakterien (z.B. Shigellen, Salmonellen, Chlamydien, Yersinien, Pseudomonaden und enteropathogene Escherichia-coli-Bakterien) benutzen Proteinkomplexe, die wie Injektionsnadeln wirken (z.B. Typ-III-Sekretionssysteme). Mit diesen Nadelsystemen sind sie in der Lage, die menschlichen Wirtszellen durch Injektion von Proteinen zu infizieren. Ein Defekt oder eine Blockade dieser Maschinerie hat den Verlust der Virulenz zufolge. Daher versuchen verschiedene Forschergruppen diese Nadelsysteme zu verstehen und entsprechende Inhibitoren (z.B. die Klasse der Salicyliden-Acylhydrazide) zu finden und zu optimieren.

Eine weitere Antivirulenz-Strategie, die derzeit verfolgt wird, ist die Beeinflussung der bakteriellen Kommunikation, denn Bakterien „reden“ mittels chemischer Signalmoleküle miteinander. Dieses Kommunikationssystem ist auch unter dem Namen „Quorum Sensing“ bekannt. Bakterien, die dieses System benutzen, produzieren konstant Signalmoleküle, die ins Medium abgegeben werden. Wenn sich das Bakterium reichlich vermehrt hat, steigt deren Konzentration im Medium an und wenn ein bestimmter Schwellenwert – das Quorum („Quorum“ = war im römischen Senat die geringste Anzahl an Mitgliedern, die für eine Abstimmung benötigt wurde) – erreicht wird, wird dies über spezielle Rezeptoren wahrgenommen („Sensing“) und alle beteiligten Bakterien initiieren daraufhin eine konzertierte gemeinsame Aktion, z.B. die Ausscheidung von Pathogenitätsfaktoren, oder bilden zusammen Biofilme, welche gefürchtet sind, da diese mit Antibiotika nur unzureichend behandelbar sind. Die Grundlagenforschung in diesem Bereich hat bereits viele Signalmoleküle samt deren Signalkaskaden zutage gefördert (z.B. Homoserinlaktone, Autoinducer-Peptide und Chinolone) und auch die ersten zugehörigen Inhibitoren (Quorum-Quenching Substanzen) gefunden, jedoch befindet sich noch kein Kandidat in der klinischen Entwicklung.

Zuletzt kann als Antivirulenz-Strategie auch die Anwendung von monoklonalen Antikörpern (mAB) subsumiert werden. Die Grundidee ist hier, die vom pathogenen Bakterium gebildeten Toxine oder Virulenzfaktoren mittels spezifischer Bindung abzufangen oder sich an die Oberflächen von bestimmten Pathogenen anzuheften. Ein erster Vertreter dieses Konzepts wurde bereits auf dem US-amerikanischen Markt eingeführt. Es handelt sich dabei um den mAB Abthrax (2012, Raxibacumab®), der Toxine von Anthrax, also Bacillus anthracis neutralisiert. Weitere Kandidaten befinden sich in der klinischen Prüfung. So wird derzeit in Phase-III-Studien getestet, ob die kombinierte Gabe von Actoxumab und Bezlotoxumab (MK-3415A) in der Lage ist, Toxine von Clostridium difficile wirksam und sicher abzufangen.

Mit Viren gegen Bakterien

Neben der Antivirulenz-Strategie ist auch die Therapie einer Infektion mit Bakteriophagen denkbar, also speziellen Viren, die gezielt den Erreger angreifen und lysieren. Vor- und Nachteil dieser Therapie ist, dass die Phagen sehr Bakterien-spezifisch sind. Vorteilhaft ist dieser Aspekt dahingehend, da dann z.B. natürliche Bakterien der Darmflora nicht beeinflusst werden. Von Nachteil ist jedoch die Spezifität, da der Keim bekannt sein muss, bevor therapiert werden kann, da bei falscher Auswahl die Therapie wirkungslos ist. Um die Erfolgschancen zu erhöhen, empfiehlt es sich daher mit einer Mischung von mehreren Phagen zu arbeiten. Einige Phagen werden auch schnell nach lokaler oder peroraler Gabe vom menschlichen Immunsystem erkannt und eliminiert. Die Therapie mit Phagen ist bereits seit 1915 bekannt und wurde sogar bis in die 1940er Jahre angewandt. Da sie, mangels Grundlagenwissen, relativ unzuverlässig wirkte, wurde sie schnell von den aufstrebenden Antibiotika verdrängt. Teilweise wurde und wird die Phagentherapie in ehemaligen Sowjetrepubliken weiterentwickelt und in der Klinik angewendet. Da die Phagentherapie resistenzbrechendes Potenzial in sich birgt und effizient gegen Biofilme eingesetzt werden kann, wird auch in der westlichen Hemisphäre wieder Grundlagenforschung und es werden teilweise Phase-I/II-Studien betrieben.

Zusammenfassend lässt sich zu allen genannten alternativen Strategien festhalten, dass diese interessante Optionen darstellen, denen aufgrund der Dringlichkeit der Resistenzlage auf jeden Fall nachgegangen werden sollte. Man sollte sich aber im Klaren darüber sein, dass hier noch viel Forschungszeit und –geld investiert werden muss, bevor brauchbare Therapieerfolge erzielt werden können.

Zielstrukturen und Resistenzmechanismen verstehen

Klassische Angriffspunkte von Antibiotika stellen die Zellwand(biosynthese), die ribosomale Protein-Biosynthese, die RNA bzw. DNA-Replikation oder die Folsäure-Synthese dar. Die Grundlagenforschung der letzten Jahre konnte noch zahlreiche weitere vielversprechende Angriffspunkte von diversen Naturstoffen identifizieren: Für das bakteriostatische Peptid Plectasin, ein Naturstoff aus einem saprophytischen Pilz, konnte ein dualer Wirkungsmechanismus nachgewiesen werden. Zum Einem wird durch die Bindung an intrazellulär lokalisiertes Lipid II, bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt die Zellwandbiosynthese gestört, und zum anderen besitzt Plectasin noch immunmodulatorische Eigenschaften und aktiviert das Immunsystem. Mit der Erforschung der Naturstoffe Platensimycin und Platencin wurde FabF, ein Schlüsselenzym der bakteriellen Lipid-Biosynthese, als Target erkannt. Die myxobakteriellen Sekundärstoffe Corallopyronin, Myxopyronin und Ripostatin konnten weitere Angriffspunkte an der RNA-Polymerase aufzeigen. Bemerkenswert sind auch die Ergebnisse bezüglich der Wirkungsmechanismen von antimikrobiellen Lipopeptiden von Pseudomonaden, Bacilli und Streptomyceten. Diese zeigen trotz gewisser Strukturähnlichkeit teilweise völlig unterschiedliche Wirkungsmechanismen. Entgegen der früheren Lehrmeinung ist die antimikrobielle Wirkung dieser Strukturen nicht generell auf unspezifische Porenbildung zurückzuführen, sondern beruht vielmehr auf Interaktionen mit konkreten Targets. Mit der Erforschung des Wirkungsmechanismus von einem Vertreter dieser Strukturklasse konnte kürzlich eine weitere neuartige und vielversprechende Zielstruktur identifiziert werden. Es handelt sich dabei um das Lipopeptid ADEP1, welches aus dem Bakterium Streptomyces hawaiiensis gewonnen wurde und mit der sogenannten Casein-lytischen Peptidase P (ClpP) wechselwirkt. ClpP ist ein Proteinkomplex, der in einer kontrollierten Art und Weise falsch gefaltete oder beschädigte Proteine zerschneidet. Binden ADEPs jedoch an ClpP, wird dieser Komplex dysreguliert und der geordnete Abbau von Proteinen gerät außer Kontrolle. In diesem Zustand werden auch für das Bakterium lebensnotwendige ungefaltete naszierende, also in der Entstehung begriffene Proteine abgebaut, darunter auch das für die Zellteilung wichtige FtsZ-Protein. Mithilfe des wirkstärkeren Derivats ADEP4 konnte vor Kurzem sogar gezeigt werden, dass ADEPs auch in der Lage sind, lebenswichtige bestehende Proteine in ruhenden Bakterienzellen abzubauen. Der ruhende Stoffwechsel ist einer der Hauptgründe, warum bakterielle Biofilme so schwer von den herkömmlichen Antibiotika, die für ihre erfolgreiche Wirkung meist eine Stoffwechsel- bzw. Zellteilungs-aktive Zelle benötigen, angreifbar sind. Mit den ADEPs erschließen sich hier völlig neue Therapieoptionen, besagte Biofilme auszulöschen oder aber auch langsam wachsende Mycobakterien zu behandeln.

Die Forschung der vergangenen Jahre hat jedoch nicht nur zur Entdeckung von weiteren interessanten potenziellen Targets geführt, sondern konnte auch dazu beitragen, dass wir heute ein wesentlich vielschichtigeres Bild von der Wirkungsweise von Antibiotika haben. Zum Einen zeigt sich, dass viele Antibiotika nicht nur einen einzigen Wirkungsmechanismus aufweisen, sondern oft multimodal arbeiten. So konnte beispielsweise für Fluorchinolone, Cephalosporine und Erythromycin gezeigt werden, dass diese neben ihrem Hauptwirkungsmechanismus auch das Quorum-Sensing-System von Bakterien hemmend beeinflussen.

Des Weiteren wurde die Hypothese aufgestellt, dass bakterizide Wirkstoffe wie z.B. β-Lactam-Antibiotika oder Gyrasehemmer im Gegensatz zu bakteriostatischen Antibiotika möglicherweise einen gemeinsamen Mechanismus hinsichtlich der Herbeiführung des Zelltodes besitzen. So ist nicht unbedingt die primäre Interaktion mit der Zellwand oder der DNA für das Bakterium letal, sondern rührt vielmehr daher, dass diese in der Folge zu einer Überaktivierung der Elektronentransportkette, und damit zur Bildung von Superoxid (O2-) führt, welches wiederum zur Bildung von Hydroxyl-Radikalen beiträgt. Letztendlich schädigen diese extrem toxischen Radikale dann die DNA, Proteine und Membran-Lipide, mit der Folge, dass das Bakterium abstirbt.

In der Summe zeigen die oben angeführten Beispiele, dass es immens wichtig und produktiv ist, Zielstrukturen (Targets) und Resistenzmechanismen (siehe Beitrag „Resistent“ auf S. 40) zu verstehen. Auch hier gilt es die Grundlagenforschung zu intensivieren. Auf diese Art und Weise können wir zu neuen Therapieoptionen kommen und nur so können rationale und zielgerichtete Modifikationen an bestehenden Wirkstoffen vorgenommen werden bzw. Resistenzmechanismen überwunden werden.

Zusammenfassung/Ausblick

Jahrelang war die Resistenzproblematik nur in Fachkreisen bekannt und wurde dort diskutiert. In Medizinerkreisen wurde gehandelt und Antibiotika werden heute restriktiver gehandhabt und die Resistenzlage in Kliniken überwacht. Jedoch hatte sich real wenig hinsichtlich der Entwicklung von neuen Antibiotika getan. Glücklicherweise ist das Problembewusstsein bezüglich der Resistenzproblematik doch mittlerweile auch in der deutschen Gesundheitspolitik angekommen, denn im aktuellen Koalitionsvertrag von SPD/CDU/CSU ist unter dem Abschnitt „Bildung & Forschung“ zu lesen: „Wir werden die Wirkstoffforschung stärken, um beispielsweise im Bereich der Antibiotika zur Bekämpfung von Multiresistenz und Sepsis die Entwicklung neuer Medikamente zu fördern.“ Inwieweit diesen Worten Taten folgen, bleibt abzuwarten, denn alle Vertragsziele wurden bekanntermaßen mit einem Finanzierungsvorbehalt belegt – nichtsdestotrotz wurde die Antibiotika-Thematik erstmals auf der Basis von einem breiten Konsens, als ein wichtiges gesamtgesellschaftliches Problem erkannt und dessen Bekämpfung als gemeinsames Ziel formuliert.

Doch nicht nur in Deutschland wurde die Problematik erkannt. Europaweit investierte die EU in 2013 ein Volumen von ca. 100 Mio. Euro in mehrere als Public-Private Partnership organisierte Projekte, die sich mit Antibiotika-Forschung beschäftigen (z.B. Synpeptide oder das „New Drugs for Bad Bugs“-Programm). Weltweit gesehen verdient noch das „ten-by-twenty“-Programm (10 x 20) der USA besondere Aufmerksamkeit. Industrie und Akademia sollen hierbei zusammen im Rahmen von Kollaborationsprojekten zehn neue Antibiotika bis 2020 zur Marktreife entwickeln.

Die Suche nach neuen Antiinfektiva stellt eine der großen Herausforderungen an die pharmazeutischen Wissenschaften im 21. Jahrhundert dar. Sie wird nur gelingen, wenn das gewaltige Potenzial der modernen Naturstoffforschung wieder mit in die Entwicklung einbezogen wird und größere Pharmafirmen wieder für die translationale Forschung gewonnen werden können.

Die Universitäten und Großforschungsinstitute werden ihren Teil zum Gelingen beitragen und sicherlich Impulse bei der Bekämpfung von Resistenzen und bei der Findung neuer Antibiotika setzen. Aber diese große Aufgabe kann auf Dauer nicht alleine von der Akademia und kleinen Pharmafirmen bewältigt werden. Letztlich muss die industrielle Forschung an Antibiotika und vor allem die industrielle Weiterentwicklung von antibiotischen Leitstrukturen wieder revitalisiert werden. Damit das gelingt, müssen jedoch die derzeit geltenden wirtschaftlichen und politischen Rahmenbedingungen dringend überdacht werden. Analogien ergeben sich zu den „Orphan Drugs“, also den Medikamenten für seltene Erkrankungen, deren Entwicklung und Vermarktung sich, aus wirtschaftlicher Sicht, nicht für pharmazeutische Unternehmen lohnen. Als besondere Hilfestellung gewährt der Gesetzgeber hier ermäßigte Zulassungsgebühren, wissenschaftliche Beratung und ein zehnjähriges Exklusiv-Vermarktungsrecht, das unabhängig vom Patentablauf ist. Ein ähnlicher rechtlicher Rahmen könnte auch den Entwicklern von neuen innovativen Antibiotika zugestanden werden. Des Weiteren könnte man, im Zulassungsverfahren und im nachfolgenden wirtschaftlichen Bewertungsverfahren durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) oder das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), die Wirksamkeit der neuen Substanzen als Kriterium nehmen und nicht – wie bisher – die Überlegenheit gegenüber bereits vorhandenen Wirkstoffen und zudem Aspekte der Wirtschaftlichkeit aufgrund der Dringlichkeit hintenanstellen. Das hätte den Vorteil, dass man unterschiedliche Substanzklassen von Antibiotika mit ähnlicher Wirkung parallel auf den Markt bringen könnte. Dann könnte man bei auftretenden Resistenzen sofort zu alternativen Antibiotika wechseln. Eventuell könnte auch über eine Teilübernahme der „Nagoya“-Gebühren seitens des Staates nachgedacht werden, falls zukünftig ein wirksames Antibiotikum aus einer natürlichen Ressource gewonnen wird. Denkbar wären z.B. spezielle DAAD-Forschungsstipendien-Programme für ausländische Wissenschaftler aus dem Ressourcenland.

In der Summe gibt es viele Ideen und Ansätze um multiresistente Keime zukünftig zu bekämpfen. Es ist auch eine gewisse langsame Trendwende zu verzeichnen: Erfreulicherweise konnte 2013, mit Einführung des Tuberkulostatikums Bedaquilin (Tabelle 1), nach 40 Jahren die Tuberkulosetherapie wieder um eine Sprunginnovation bereichert werden. Der Wirkstoff stört die Energiegewinnung von Mykobakterien, indem es die Protonen-Pumpe für eine ATP-Synthase inhibiert und adressiert damit ein bisher unverbrauchtes neuartiges Target. Bedaquilin wurde übrigens in einer Zusammenarbeit von Janssen Pharmaceutics und der non-Profit-Organisation „TB Alliance“ entwickelt.

Die zehn wichtigsten Regeln

1. Vor jeder Antibiotika-Therapie Versuch eines Erregernachweises. Besteht überhaupt ein bakterieller antibiotikabedürftiger Infekt?

2. Ein Antibiotikum ist kein Antipyretikum. Fieber allein ist keine Indikation für eine Antibiotika-Therapie.

3. Lokale Resistenzsituation beachten.

4. Wenn eine Antibiotika-Therapie in zwei bis drei Tagen nicht wirkt, vor allem an Folgendes denken:

  • Focus – z. B. Abszess – nicht saniert
  • Antibiotikum nicht wirksam (Resistenz?)
  • Patient nimmt Antibiotikum nicht
  • falsche Substanzwahl z.B. Substanz erreicht den Infektionsort nicht
  • Erregerwechsel während der Therapie
  • falscher Erreger (Viren! Pilze!)
  • isolierte Erreger verursachten die Infektion nicht
  • Abwehrdefekt des Patienten
  • Medikamentenfieber
  • Fremdkörperinfektionen, z.B. Venen-/Harnblasenkatheter

5. Wenn eine Antibiotikatherapie unnötig ist, dann sofort absetzen. Je länger Antibiotika gegeben werden, umso größer ist die Gefahr der Selektion resistenter Keime, von Nebenwirkungen und Toxizität.

6. Antibiotika nicht zu häufig umsetzen und nicht zu schnell wechseln. Auch die beste Antibiotikatherapie erzielt bei einer Infektion die Entfieberung erst nach zwei bis drei Tagen. Antibiotika werden oft zu schnell nach der Entfieberung abgesetzt (Rezidivgefahr!). Antibiotika werden aber häufig auch zu lange gegeben. Bei den meisten Infektionen reicht eine Therapiedauer von drei bis fünf Tagen nach der Entfieberung.

7. Perioperative Antibiotikaprophylaxe so wenig und so kurz wie möglich. Bei den meisten Eingriffen genügt eine Dosis präoperativ.

8. Wechselwirkungen und physikalisch-chemische Unverträglichkeiten mit anderen, gleichzeitig verabreichten Medikamenten beachten. Gegebenenfalls einen Apotheker kontaktieren.

9. Die meisten akuten Infektionen der oberen und unteren Atemwege werden durch Viren verursacht. Antibiotika sind in diesen Fällen nicht indiziert.

10. Bei leichten und mittelschweren Infektionen der Atemwege sollten vor allem Phytopharmaka mit dafür belegter Wirksamkeit eingesetzt werden.

Quelle: DAZ 2011, Nr. 43

Ermutigend ist auch, dass mit Fidaxomicin (2013, Difclir®) wieder neue Naturstoffe auf dem Markt erscheinen und dass auch die Firma Roche – nach ihrem Ausstieg in 1999 – durch eine Lizenzvereinbarung mit der kleinen Firma Polyphor, die sich auf Makrozyklen spezialisiert hat, wieder in das Antibiotika-Geschäft eingestiegen ist.

Jedoch sollte man sich im Klaren sein, dass die Entwicklung eines neuen wirksamen Antibiotikums oder einer alternativen Therapie langwierig und kostspielig sein wird und dem Anpassungstempo vieler Bakterien hinterherhinken wird. Selbst wenn wir im Forschungslabor heute eine Leitstruktur identifizieren, wird es mindestens zehn Jahre dauern, bis diese zugelassen und auf dem Markt verfügbar ist. Bis dahin verbleiben uns nur die oben angesprochene Infektionsprävention (Hygiene, Schutzimpfungen sofern möglich) und der verantwortungsvolle Umgang mit den bereits vorhandenen Antibiotika, um die Resistenzbildung zu entschleunigen (siehe auch Kasten). Zudem muss der Einsatz von Antibiotika im Veterinärbereich überdacht und weiter eingeschränkt werden. Gemeint ist hiermit nicht der Einsatz im Krankheitsfall, sondern insbesondere der Einsatz als Wachstumsbeschleuniger und der Einsatz zur Vor- und Nachsorge im Rahmen der Herdenbetreuung. Oft werden Antibiotika auch lediglich zur Kompensation von überfüllten Ställen und unhygienischen Lebensbedingungen gegeben. Zwar sind einige Antibiotika bereits verboten und es zeichnet sich ein leichter Rückgang des Verbrauchs in Deutschland ab, aber weitere Einschränkungen sind nötig. Wie bei allen Interventionen bei Antibiotika müssen diese Aktionen möglichst breit organisiert werden – nationale Aktionen zeigen nur eine begrenzte Wirkung – hier bedarf es mindestens europaweiter, idealerweise weltweiter Regelungen. |

Literatur bei den Verfassern

Autoren

Henrike Miess studierte Chemie an der Universität Stuttgart und absolvierte ihre Diplomarbeit an der Harvard Medical School in Boston, Massachusetts, USA. Seit Oktober 2012 ist sie Doktorandin im Arbeitskreis von Professor Dr. Harald Groß am Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie der Universität Tübingen. Ihr Forschungsprojekt „Genombasierte Analysen von antimikrobiellen Lipopeptiden und ihrer Biosynthese“ ist Bestandteil der DFG Forschergruppe FOR 854 Bonn.
Judith Bauer studierte Lebensmittelchemie an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Seit Oktober 2012 promoviert sie im Arbeitskreis von Professor Dr. Harald Groß am Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie der Universität Tübingen. Im Rahmen ihrer Promotion beschäftigt sie sich mit der Genom-basierten Suche nach antibiotisch wirksamen Naturstoffen der Polyketid-Klasse.
Norbert Kirchner studierte Pharmazie an der Universität Regensburg. Einen Teil des praktischen Jahres absolvierte er im Bezirksklinikum Regensburg. 2013 erhielt er die Approbation als Apotheker. Seit November 2012 ist er Doktorand im Arbeitskreis von Professor Dr. Harald Groß am Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie der Universität Tübingen und widmet sich in seiner Arbeit der Genom-basierten Suche nach neuen peptidischen Antibiotika.
Harald Groß, Apotheker, ist Professor für pharmazeutische Biologie an der Eberhard-Karls-Universität in Tübingen. Sein Forschungsschwerpunkt liegt in der Entwicklung und Erforschung neuer antimikrobieller Wirkstoffe.

Prof. Dr. Harald Groß, Pharmazeutische Biologie; Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Auf der Morgenstelle 8; 72076 Tübingen; E-Mail: harald.gross@uni-tuebingen.de

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