Riskanter Präparatewechsel?

Im Rahmen des von SocraTec C&S organisierten 19. „Gesprächs im Zentrum“ haben Wissenschaftler und Ärzte mit Erfahrungen auf dem Gebiet der Behandlung von Asthma bronchiale und COPD gemeinsam mit Vertretern des BfArM und einer betroffenen Patientin über das Pro und Contra einer Aut-idem-Substitution von Inhalativa diskutiert.

Anlass für die Veranstaltung ist die Erarbeitung der Substitutionsausschlussliste durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA). Die erste Tranche liegt derzeit zur Genehmigung dem BMG vor. In den Tragenden Gründen dazu führt der G-BA aus, sich zeitnah diesen Therapiefeldern zu widmen, die „aufgrund noch zu klärender Sachverhalte keiner abschließenden Prüfung der Kriterien für die Aufnahme in die Substitutionsausschlussliste unterzogen werden konnten“. Hierzu zählen unter anderem Inhalativa zur Behandlung von Asthma bronchiale und COPD. Die Experten verstanden daher ihre Aufgabe auch darin, den G-BA bei der Klärung noch offener Aspekte zu unterstützen.

Konsens bestand dahingehend, dass bei einem Austausch von wirkstoffgleichen Inhalativa grundsätzlich die drei Parameter Arzneiformulierung, Applikationssystem und Patient eine Rolle spielen und diese jeweils im gegenseitigen Zusammenspiel beachtet werden müssen.

Kein Austausch bei technologischen Unikaten

Bereits die Frage, ob es bei den Inhalativa überhaupt Arzneiformulierungen gibt, die ausgetauscht werden können, wurde kontrovers diskutiert. Lösungen und Suspensionen wurden trotz auch hier bestehender Bedenken als am wenigsten problematisch beurteilt. In Dosieraerosolen finden sie überwiegend bei Bedarfs- und Akutmedikation Anwendung. Dosieraerosole erfordern die Koordination von Inhalieren und gleichzeitiger Auslösung des Sprühstoßes. Durch Anwendungsfehler bedingte Dosisschwankungen sind hier aus Sicht der Mediziner weniger gravierend, da die Patienten ein bis drei Sprühstöße bis zum Einsetzen der Wirkung inhalieren. Daher wurde bei weitgehend baugleichen Dosieraerosolen als Akut- und Bedarfsmedikation eine Aut-idem-Substitution am ehesten akzeptiert. Alle anderen Applikationssysteme für Flüssigzubereitungen, wie z.B. Autohaler^® oder Respimat^®, zeichnen sich durch eigene Depositionscharakteristika aus und kommen als technologische Unikate für einen Aut-idem-Austausch nicht infrage. Diese Auffassung wird auch für Pulverinhalatoren vertreten, die sich untereinander grundsätzlich durch Aufbau und Gebrauch unterscheiden. Zudem sind technologisch bedingt unterschiedliche Inhalationsmanöver für die einzelnen Systeme erforderlich.

Problem Dauermedikation

Im Gegensatz zur Bedarfsmedikation wird von den Experten die Dauermedikation mit Inhalativa grundsätzlich anders bewertet. Hier spielt neben der Auswahl des Wirkstoffs die Formulierung als Einheit mit der Applikationsform eine außerordentlich große Rolle. Einigkeit bestand darin, dass eine Aut-idem-Substitution den Therapieerfolg gefährden kann und vorher gut eingestellte Patienten entgleisen können. In dieser Sache hat die Patientenvertreterin eindeutig Stellung bezogen und vehement eine Substitution in der Dauertherapie abgelehnt.

In der Versorgungsrealität komme als weitere Einflussgröße für den Therapieerfolg der Patient hinzu. Dessen Fähigkeit, das Applikationssystem richtig anzuwenden, ist ein wichtiges Kriterium bei der Therapieentscheidung und Produktauswahl durch den Arzt. Es gibt Patienten, die nur mit einem bestimmten Device zurechtkommen, sei es durch die Schwere der Erkrankung bedingt oder durch ihre kognitiven und feinmotorischen Fähigkeiten.

Die Wirksamkeit der Inhalationstherapie hängt letztlich von der Dosis ab, die tatsächlich in die Bronchien gelangt. Aufgrund des Applikationswegs ist die deklarierte Dosis nicht mit der inhalierten Arzneistoffmenge identisch. Letztere ist in hohem Maße, aber auch mit großer Variabilität zwischen den Applikationssystemen, vom Inhalationsmanöver abhängig. Da die tatsächliche Dosis am Wirkort bei Inhalativa nicht bekannt ist, werden die Patienten klinisch unter Symptomkontrolle eingestellt. Symptome verändern sich aber bei Änderung der Dosis in der Lunge nur sehr langsam, so dass eine Unterdosierung nach einem Austausch erst nach ca. zehn bis 30 Tagen erkannt werden kann. Auch Überdosierungen rufen keine sofort spürbare oder objektiv erfassbare Symptomatik hervor, sondern zeigen sich in erst allmählich auftretenden Nebenwirkungen.

Rabattverträge und pharmazeutische Bedenken

Vor diesem Hintergrund wurde einvernehmlich kritisiert, dass in den Apotheken das verordnete Arzneimittel ausgetauscht werden müsse, wenn es hierzu ein rabattbegünstigtes Präparat gebe. Von dieser Muss-Vorschrift kann nur abgewichen werden, wenn „pharmazeutische Bedenken“ bestehen und entsprechend geltend gemacht werden. Die Patienten erhalten bei einem Präparateaustausch in der Regel ein technologisch andersartiges Device, das sich zwangsläufig auch in der Handhabung und Inhaliertechnik unterscheidet. In der Apotheke werde der Patient über die Anwendung des für ihn neuen Inhalationssystems zwar eingewiesen, eine eingehende Schulung könne jedoch in den meisten Fällen umständehalber nicht erfolgen.

Aus Sicht des BfArM wurden die Besonderheiten bei der Zulassung wirkstoffgleicher Inhalativa erörtert, die als Einheit von Arzneiformulierung und Device ganzheitlich bewertet werden. Deren Zulassung erfolge nicht über das „normale“ generische Zulassungsverfahren, sondern über eine Hybridzulassung. Mit dieser ist ebenfalls eine bezugnehmende Zulassung wirkstoffgleicher Präparate möglich, ohne dass diese die formalen Voraussetzungen für generische Arzneimittel (gleicher Wirkstoff, dieselbe Dosis, vergleichbare Darreichungsform und Nachweis der Bioäquivalenz) erfüllen. Angesichts der deutlichen Unterschiede der Applikationssysteme ist die Anforderung bezüglich Gleichheit der Darreichungsform bei Inhalativa nicht gegeben.

Als Zulassungsbehörde sei das BfArM nicht mit der Frage der Substitution betraut. Aus regulatorischer Sicht werde jedoch im Rahmen der Zulassung auf der Basis von Bioäquivalenzstudien an Probanden für diese Produkte gezeigt, dass zumindest zwischen Test- und Referenzprodukt therapeutische Äquivalenz bestehe.

Wiederholt wurde anekdotisch über Probleme in der Versorgung von COPD- und Asthma-Patienten nach Präparateumstellung gemäß den Aut-idem-Regeln berichtet. Obwohl systematische klinische Studien weitgehend fehlen, waren sich die anwesenden Ärzte einig, dass aufgrund langjähriger Erfahrungen in der Therapie die Substitutionsproblematik bei den Inhalativa beurteilt werden könne.

In der Frage, mit welcher Art von Studien in diesem Fall Evidenz am besten belegt werden könnte, bestand Einigkeit dahingehend, dass die üblicherweise als „Goldstandard“ angesehenen prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien in diesem Fall nicht geeignet seien, die Substitutionsproblematik realistisch zu erfassen. Die Patienten werden bei der Umstellung auf die Handhabung der neuen Devices intensiv geschult. Durch diesen Trainingseffekt wird eine Fehlanwendung gezielt ausgeschaltet. Nur die Anwendung unter Alltagsbedingungen kann nach Auffassung der Expertenrunde eine adäquate Antwort auf die Fragestellung geben. Daher werden nichtinterventionelle Studien als das geeignete Studiendesign identifiziert, um aussagekräftige Daten zu erhalten.

Die Experten kamen einvernehmlich zu dem Ergebnis, dass bei der Behandlung von Asthma oder COPD Patienten mit Inhalativa besondere Anforderungen an die optimale Funktionalität der verwendeten Arzneimittel, insbesondere der entsprechenden Applikationssysteme, und die korrekte Anwendung derselben durch den Patienten gestellt werden müssen. Der besondere Beitrag der Devices zur Wirkung der Pharmaka sei genauso zweifelsfrei belegt und habe daher auch Eingang in die Nationale Versorgungsleitlinie Asthma gefunden, wie der Zusammenhang von Qualität der Inhalationstechnik und erreichter Symptomkontrolle. Daraus resultiert ein komplexes Zusammenspiel dieser Variablen, das durch eine Aut-idem-Substitution grundsätzlich verändert werden kann. Die Aut-idem-Substitution wurde daher für Inhalativa in der Asthma- und COPD-Dauertherapie von der Expertenrunde abgelehnt.

Die Option für den Arzt, durch Setzen des Aut-idem-Kreuzes einen Austausch in der Apotheke auszuschließen, wurde vom Gesetzgeber mit der Intention ermöglicht, Besonderheiten und Probleme individueller Patienten Rechnung zu tragen. Im Ergebnis der Veranstaltung wurde jedoch klar, dass die Probleme mit Inhalativa nicht patientenindividuell auftreten, sondern aufgrund der Komplexität grundsätzlich bestehen. Ein Blick nach Europa zeigt im Übrigen, dass diese Empfehlung der Experten in anderen Ländern bereits umgesetzt wird. In diesen ist die Substitution entweder grundsätzlich nicht erlaubt oder die Inhalativa sind von der generellen Substitutionsverpflichtung ausgenommen.