Medizin

Gestörte Pigmentierung

Immer noch kein Patentrezept gegen Melasmen

Von Clemens Bilharz | Der Begriff Melasma beschreibt bräunlich-graue Hyperpigmentierungen im Gesicht, die unterschiedlich verteilt und ausgeprägt sein können. Betroffen sind vor allem Frauen im gebärfähigen Alter; als wichtige pathogenetische Einflüsse gelten UV-Strahlen und Hormone. Melasmaflecken sind zwar symptomlos und stellen keine Krebsvorstufe dar, viele Betroffene leiden aber psychisch unter dieser Störung. Die Behandlung ist oft schwierig, langwierig und wenig zufriedenstellend.

Das Melasma (griech. melas = schwarz) oder veraltet Chloasma (griech. chloazein = grün sein) ist eine erworbene Pigmentstörung, von der weltweit mehrere Millionen Menschen betroffen sind. Alleine in den USA schätzt man die Zahl der Personen mit Melasma auf über fünf Millionen. Diese vor allem bei Frauen vorkommenden Pigmentflecken entstehen aufgrund einer vom Hauttyp abhängigen und individuell verschieden starken Neigung zur Hyperpigmentierung. Bedeutende Einflussfaktoren sind UV-Licht und Östrogene, die von Frauen bei einer Schwangerschaft vermehrt gebildet werden oder in Form von oralen Kontrazeptiva eingenommen werden.

Wie kommt es zur Hyperpigmentierung?

Abb. 1: Die Melanozytenliegen in der untersten Schicht der Epidermis (Stratum basale). Jeder Melanozyt tritt über seine Zellausläufer (Dendriten) mit etwa 35 umliegenden Keratinozyten in Kontakt. Er sezerniert das in bestimmten Organellen (Melanosomen) gebildete Melanin, das darauf von den Keratinozyten durch Phagozytose aufgenommen wird.

Einer Hyperpigmentierung liegt die gesteigerte Synthese des Pigments Melanin durch die Melanozyten zugrunde. Sie kann generalisiert auftreten, etwa bei Morbus Addison, oder lokalisiert, z.B. bei Melasma, Akne, umschriebener Sklerodermie oder Lentigo senilis („Altersflecken“).

Melanozyten liegen im Stratum basale, der untersten Schicht der Epidermis, zwischen den Keratinozyten, dem hier am häufigsten vorkommenden Zelltyp (etwa 90%) (Abb. 1). Das Gesicht weist im Allgemeinen die höchste Melanozytendichte auf. Mit den umliegenden Keratinozyten sind Melanozyten über Zellfortsätze (Dendriten) verbunden.

Melanin entsteht durch die enzymatische Oxidation der Aminosäure Tyrosin. Es wird in speziellen Zellorganellen, den Melanosomen, gebildet und von dort auf die Keratinozyten übertragen, die – ansonsten pigmentfrei – hierdurch einen vor UV-Schäden schützenden Pigmentschirm erhalten.

In der menschlichen Haut finden sich zwei Melaninvarianten, das braun-schwärzliche Eumelanin und das hellere gelblich-rötliche Phäomelanin. Ihr Mischungsverhältnis ist mitbestimmend für den Hauttyp (und die Haarfarbe). Die normale Bräunung der Haut wird durch eine vermehrte Proliferation von Melanozyten verursacht sowie durch eine gesteigerte Produktion und Transfer von Melanin.

Zur Melaninsynthese kommt es als Antwort auf bestimmte Stimuli, hauptsächlich zunächst durch die Einwirkung ultravioletter Strahlen, aber auch von Entzündungsmediatoren wie proinflammatorischen Zytokinen und Hormonen.

Auch die mit UV-Licht bestrahlten Keratinozyten stimulieren ihrerseits die Melaninbildung, indem sie parakrine Faktoren wie die Peptidhormone ACTH oder alpha-MSH ausschütten.

Unterschiedliche Verteilung im Gesicht

In sonnenexponierten Arealen – meist des Gesichts – zeigen sich teils flächige, teils auch netz- oder spritzerartig verteilte, gelblich blass- bis tiefbraune Flecken, die im Winter weniger sichtbar sind oder vollständig verblassen können, im Laufe des folgenden Frühjahrs jedoch an derselben Stelle rezidivieren. Fast immer treten diese meist scharf begrenzten Hyperpigmentierungen symmetrisch auf. Bisweilen kann es aber auch zu unscharf begrenzten, bizarr geformten oder auch fast maskenhaften Ausprägungen kommen. Fälle mit Melasmaflecken an Ober- bzw. Unterarmen wurden beschrieben, sind jedoch insgesamt sehr selten. Anhand des Verteilungsmusters im Gesicht lassen sich mehrere Erscheinungsformen unterscheiden:

  • Beim zentrofazialen Typ (am häufigsten) ist vor allem die Oberlippe betroffen, aber auch die Nase, die Wangen und das Kinn.
  • Der frontale Typ zeigt Hyperpigmentierungen an der Stirn,
  • der malare Typ an den Jochbögen und den Wangen,
  • der mandibuläre Typ im Bereich des Unterkiefers.

Histologisch kann man anhand der Lokalisation der eingelagerten Melaningranula drei Subgruppen definieren:

  • Epidermaler Typ: Melaninablagerungen sowie „hyperaktive“ Melanozyten voller Pigment in den basalen Epidermislagen und darüber, eventuell bis zum Stratum corneum, der Hornschicht als oberste Epidermisschicht.
  • Dermaler Typ: Melaninbeladene Makrophagen in der oberflächlichen und mittleren Dermis (Lederhaut unterhalb der Epidermis) mit deutlich geringerer epidermaler Pigmentierung.
  • Ein Mischtyp aus dermalem und epidermalem Typ.

Keine Krebsvorstufe

In der Regel verursachen Melasmaflecken keine lästigen Symptome wie Juckreiz oder Krustenbildung, und sie stellen auch keine Präkanzerose dar. Jedoch werden sie aus ästhetischer Sicht häufig als äußerst störend empfunden und beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen bis hin zur negativen Wahrnehmung des eigenen Aussehens (Dysmorphophobie). Zusätzlich zum verschlechterten Selbstwertgefühl kommt es nicht selten zu zwanghaft-ritualisierten Verhaltensweisen, wie Überprüfen des Erscheinungsbildes in Spiegeln oder anderen reflektierenden Oberflächen, Vergleichen des eigenen Aussehens mit dem anderer Personen, übertriebenes Auftragen von Make-up. Im Extremfall kann die Kombination aus Melasma und Dysmorphophobie längerfristig die soziale Isolation zur Folge haben.

Die veränderte Lebensqualität betroffener Frauen wurde immer wieder, vor allem in den USA, anhand verschiedener Fragebögen evaluiert („MelasQoL“, „Dermatology Life Quality Index“). Interessanterweise stellte sich heraus, dass die Melasma-bedingten Auswirkungen auf die Lebensqualität nicht mit dem Schweregrad der Störung korrelieren – auch ein geringes Ausmaß an Hyperpigmentierung konnte zu einer enormen emotionalen Belastung führen.

UV-Strahlung wichtigster Auslöser

Die Pathogenese ist nach wie vor nicht sicher geklärt, insbesondere, warum manche Gesichtsareale – trotz „systemischer“ Einflussgrößen – bevorzugt befallen werden und manche nicht. Jedoch besteht international Einigkeit darüber, dass mehrere Risiko- und Triggerfaktoren wirksam sind und vor allem hormonelle und physikalische Reize in einem komplexen Zusammenspiel die Melasmaentstehung fördern.

Der wichtigste Auslösefaktor und Verstärker ist die ultraviolette Strahlung des Sonnenlichts. Unter UV-Einwirkung nehmen direkt die Proliferation und Aktivität von Melanozyten zu, die vermehrt Melanin bilden und an die Keratinozyten abgeben. Darüber hinaus steigert UV-Strahlung die Produktion von Zytokinen wie Interleukin-1 und Endothelin-1, aber auch von Hormonen wie MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon) in den Keratinozyten, was ebenfalls die Proliferation der Melanozyten und die Bildung von Melanin hochreguliert.

Da in mehreren immunhistochemischen Untersuchungen nachgewiesen wurde, dass vor allem MSH in von Melasmaflecken betroffener Haut nach UV-Exposition deutlich mehr exprimiert war als in benachbarten Hautarealen, messen einige Autoren dem MSH eine besondere Bedeutung bei.

Hormonelle Einflüsse wahrscheinlich

Bei mindestens jeder vierten betroffenen Frau lässt sich der Beginn oder die Verschlechterung der Erkrankung anamnestisch mit Östrogenschwankungen in Zusammenhang bringen – egal, ob die Östrogene in Form oraler Kontrazeptiva zugeführt oder im Verlauf einer Schwangerschaft vermehrt gebildet wurden. So konnte immunhistochemisch nachgewiesen werden, dass hyperpigmentierte Hautareale eine deutlich höhere Expression von Östrogenrezeptoren aufweisen als die normale benachbarte Haut.

Andererseits konnte gezeigt werden, dass auch die Melanozyten in gesunder Haut an Größe und Aktivität zunehmen, wenn sie mit Hormonen wie MSH, FSH und LH inkubiert wurden. In einer weiteren Studie hatten Frauen mit Melasma, die kein Kind geboren hatten, zwar signifikant niedrigere Östrogenspiegel als Frauen, die schon einmal schwanger waren, jedoch bestand keine Differenz bei anderen Hormon-Serumspiegeln wie MSH, FSH, ACTH und Schilddrüsenhormonen.

Eine Wechselwirkung zwischen Schilddrüsenhormon und der Entstehung von Melasma wird ebenfalls diskutiert. Schon vor längerer Zeit wiesen Autoren darauf hin, dass bei rund 70% der Frauen, die unter Östrogenwirkung (Schwangerschaft sowie Kontrazeption) ein Melasma entwickelten, zusätzlich Störungen der Schilddrüsenfunktion vorlagen – im Vergleich zu 39% betroffener Frauen mit „unklarem“ Melasma.

Rolle von Stammzell- und Wachstumsfaktoren

Zusammengefasst sprechen einige Argumente zugunsten einer hormonellen Komponente in der Melasma-Pathogenese, jedoch sind die verfügbaren Daten nach wie vor nicht eindeutig. Einigkeit besteht darin, dass Personen mit den dunkleren Hauttypen III und IV (s. Tab. 1) anfälliger sind und dass häufig eine genetische Disposition besteht, denn in vielen Fällen fand sich eine positive Familienanamnese.


Neueren Untersuchungen zufolge weisen Melasma-Hautareale auch eine stärkere Expression von Stammzellfaktor auf, einem Zytokin, das von entscheidender Bedeutung für die Proliferation und Differenzierung von Stamm- und Vorläuferzellen ist. Experimentell wurde gezeigt, dass Stammzellfaktor nach Injektion in humane Hautpräparate das Wachstum und die Aktivität von Melanozyten steigern kann.

Wieder andere Untersuchungen sprechen dafür, dass die Melasma-Pathogenese auch eine vaskuläre Komponente enthält. Entsprechende Biopsiepräparate wiesen höhere Konzentrationen von endothelialem Wachstumsfaktor in Keratinozyten auf. Auch zeigten betroffene Hautareale einen höheren Anteil von kleinen Blutgefäßen.

Ätiologisch zu berücksichtigen sind ferner medikamentöse Einflüsse (langfristige Einnahme von Hydantoin oder Chlorpromazin) sowie die Wirkung bestimmter Kosmetika (Hautcremes, die Vaseline oder photosensibilisierende Substanzen enthalten).

Therapieoptionen

Ist ein Melasma einmal aufgetreten, stellt es sich durchaus als therapeutische Herausforderung dar. Zunächst einmal ist einer der Auslösefaktoren nicht beeinflussbar, nämlich die angeborene Neigung, eine solche Pigmentstörung zu entwickeln (z.B. wegen Hauttyp). Auch angesichts der komplexen Pathogenese erweist sich die Behandlung oft als schwierig und langwierig und in einigen Fällen auch als wenig zufriedenstellend. Grundsätzlich stehen folgende Möglichkeiten zur Verfügung, die in der ärztlichen Praxis gern kombiniert werden:

  • die topische Applikation bleichender Agenzien wie Hydrochinon, kombiniert mit Tretinoin und Steroiden (s. Textkasten),
  • das chemische Peeling mit Glykolsäure u.a.,
  • die Bestrahlung der Haut mit Laser oder Licht.

Hydrochinon: wirksam, aber umstritten

Hydrochinon (1,4-Dihydroxybenzol) gilt als potenziell kanzerogen und darf in Arzneicremes, aber nicht in Kosmetika enthalten sein. Zum topischen Einsatz liegen jahrzehntelange Erfahrungen vor. Bereits im Jahr 1975 hatten Kligman und Willis Hydrochinon 5% mit Tretinoin 1% und Dexamethason 0,1% kombiniert; ihre Rezeptur wurde seither vielfach modifiziert und angewandt.

Hydrochinon wirkt hautbleichend, indem es die Umwandlung von Tyrosin zu Melanin durch eine Blockade des Enzyms Tyrosinase hemmt. Tretinoin (Vitamin-A-Säure) wird den Cremes zugesetzt, um die Penetration von Hydrochinon in die Haut zu verbessern. Die Steroidkomponente hilft, den zellulären Metabolismus und die Melaninproduktion zu regulieren und entzündliche Haut-irritationen zu vermeiden.

Tripeltherapie: Goldstandard in den USA

In einer aktuellen Literaturübersicht zu den genannten Therapieoptionen fassten zwei amerikanische Autoren evidenzbasierte Daten aus 40 Studien zusammen:

  • Die größte Wirksamkeit und Sicherheit in der Melasma-Initialtherapie bescheinigen sie der topischen Dreifachkombination mit Hydrochinon 4%, Tretinoin und Fluocinolonacetonid. Auch wenn sie diese Tripeltherapie als Quasi-Goldstandard bewerten, weisen sie dennoch auf die mit 40% relativ hohe Rate an Nebenwirkungen wie Erythem und Schuppung hin. Daher empfehlen sie, nach der Behandlung die Sonne zu meiden bzw. Sonnencremes mit hohem Lichtschutzfaktor (> 30) zu benutzen. Als Alternative für Patienten, die Hydrochinon nicht vertragen, empfehlen sie die topische Anwendung von Vitamin C.
  • Azelainsäure gilt nach der aktuellen Studienlage zwar als ebenso effektiv wie Hydrochinon, allerdings ist die Substanz auch mit deutlich mehr Nebenwirkungen wie Erythem und Hautirritationen belastet. Dagegen zeigte Tranexamsäure keinen Nutzen in der Melasma-Behandlung.
  • Kojisäure wird als relativ unbedenklich eingestuft, sie hemmt die Melaninproduktion allerdings nur sehr eingeschränkt. In einer Studie konnte die Substanz, kombiniert mit Glykolsäure, das Resultat einer Anwendung von Hydrochinon immerhin verbessern.
  • In mehreren Untersuchungen erbrachte ein chemisches Peeling (mit Glykolsäure 20% oder mit Salicylsäure 20–30%) zusätzlich zur Applikation von Hydrochinon 4% keine besseren und beständigeren Resultate als die Hydrochinon-Monotherapie. Auch zeigte sich ein relativ hohes Risiko für Unverträglichkeitsreaktionen und – vor allem bei Salicylsäure – für postinflammatorische Hyperpigmentierungen, in einzelnen Fällen auch für Blutungen und Verbrennungen. Daher bewerten die Autoren das chemische Peeling nur als Methode der zweiten Wahl.
  • Zu den physikalischen Verfahren sind die Studienergebnisse widersprüchlich. Einerseits erwies sich eine zusätzliche Therapie mit dem QS-Nd:YAG-Laser bzw. intensiv gepulstem Licht im Vergleich zur alleinigen Hydrochinontherapie als wirksamer. Andererseits traten unerwünschte Wirkungen (Hautreizung, Rebound-Hyperpigmentierung) häufiger auf. Insgesamt, so das Resümee der amerikanischen Experten, haben die Laser- und Lichtverfahren allenfalls einen Status als Third-Line-Therapie.

Hautbleichung in Deutschland

In Deutschland ist nur ein Arzneimittel zur Therapie der melaninbedingten Hyperpigmentierung zugelassen: Pigmanorm® Creme Widmer (enthält Hydrochinon 5%, Tretinoin 0,1% und Hydrocortison 1%). Ausdrücklich wird darauf hingewiesen, derartige Cremes weder großflächig (> 10% der Körperoberfläche) noch auf verstärkt resorbierenden Hautarealen aufzutragen (offene Wunden, geschädigte Haut, Haut-Schleimhaut-Grenzen, Haut um die Augen, Hautfalten in Gelenkbeugen sowie zwischen den Fingern und Zehen).

Alternativ werden kosmetische Produkte angeboten, die eine Wirkstoffkombination aus dem Hydrochinon-Isomer B‑Resorcinol und dem Lakritzinhaltsstoff Glycyrrhetinsäure enthalten. Letztere schützt die Haut vor UV-Stress, indem sie den DNA-Reparaturmechanismus der Hautzellen beschleunigt. Hydrochinon selbst darf gemäß EG-Kosmetikverordnung nicht in Kosmetika enthalten sein.

Bessere Hautqualität durch chemisches Peeling

Beim chemischen Peeling werden säurehaltige Lösungen auf die betroffenen Hautareale aufgetragen. Nach Ablösung der obersten Zellschichten kommt eine von Hyperpigmentierungen befreite Haut zum Vorschein. Bei Anwendung eines leichten bis mittleren Peelings kann durchaus eine Verbesserung der Hautqualität ohne Beschädigung der Hautarchitektur resultieren. Allerdings kann die Behandlung auch Hautreizungen und Entzündungen hervorrufen, bei tieferen Peelings auch eine postinflammatorische Hyperpigmentierung.

Die Kombination aus Glykolsäure (Fruchtsäure) und Salicylsäure erreicht nach Ansicht vieler Anwender bessere kosmetische Ergebnisse als das reine, „milde“ Fruchtsäurepeeling. Es zeigt sich eine bessere Tiefenwirkung auch unterhalb des Stratum corneum, was bei ähnlichen Nebenwirkungen (leichte Hautreizung) in der Regel die Haut besser glättet.

Schon länger bekannt sind Peelings mit Trichloressigsäure (TCA), die von erfahrenen Dermatologen gerne mit der vorherigen Anwendung von „Jessner-Lösung“ eingeleitet wird (Resorcin, Salicylsäure, Milchsäure und Ethanol 96%). Vergleichende Untersuchungen zu Glykolsäure ergaben keine signifikanten Unterschiede: Einmal wirkte das TCA-Peeling schneller, einmal erzielte das Glykolsäure-Peeling länger anhaltende Ergebnisse.

Noch relativ neu ist das Peeling mit Lipohydroxysäure. Es dauert etwa 30 Minuten, zeigt eine oberflächliche bis mitteltiefe Wirkung und gilt als relativ hautverträglich. Im Allgemeinen kommt es zu keinen Verätzungen der Haut, nur zu einer leichten Rötung und zu einem etwa zweistündigen spürbaren Prickeln. Die bisherigen Erfahrungen sprechen dafür, dass der Peelingeffekt hier etwas länger anhält, die Haut sich also über einen etwas größeren Zeitraum schält (im Durchschnitt fünf bis sieben Tage).

Vielversprechend: Pulsed-Dye-Laser

Mit gepulsten Licht- bzw. Laserstrahlen kann eine selektive Photothermolyse von Melanosomen erreicht werden, wobei die Strahlen prinzipiell Pigmentläsionen unterschiedlicher Hauttiefe erreichen sollen. Als besonders geeignet beschrieben werden sog. gütegeschaltete Laser wie der Rubin-Laser oder der QS-Nd:YAG-Laser („Q-switched Neodymium-doped Yttrium Aluminium Garnet“). Wegen der hohen Rezidivrate nach Laserapplikation schätzt die Deutsche Dermatologische Lasergesellschaft das Melasma als nur „bedingt behandelbar“ ein, im Gegensatz zu anderen Hyperpigmentierungen (z.B. nach Entzündungen) oder Altersflecken (Lentigo senilis oder solaris).

Eine vielversprechende Variante scheint der gepulste Farbstofflaser (Pulsed Dye Laser, PDL) zu sein, der auf die vaskuläre Komponente des Melasmas abzielt. Da die Melanozyten VEGF-(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Rezeptoren exprimieren, soll eine Senkung der Melanozytenstimulierung durch Laser eine Hyperpigmentierung unterbinden. In einer französischen Studie war in der Patientengruppe mit topischer Dreifachtherapie plus PDL-Anwendung die Wirkung auch nach einem Jahr noch besser als in der Gruppe ohne Laserbehandlung.

Konsequenter Schutz vor UV-Strahlung

Als Fazit bleibt festzuhalten, dass bis zum heutigen Tag kein Patentrezept gegen diese in vielen Fällen hartnäckige Pigmentstörung besteht. Möglicherweise bietet die komplexe Pathogenese des Melasmas in der Zukunft einen weiteren, effizienteren Wirkmechanismus. Bei begründetem Verdacht einer medikamentösen oder hormonellen Ursache sind die entsprechenden Substanzen abzusetzen, z.B. eine Hormonersatztherapie.

Unabhängig von der avisierten Behandlungsmethode gilt, dass die Basis jeder gezielten Therapie ein konsequenter Schutz vor UV-Strahlung ist – das Sonnenlicht ist zu meiden, und Solarien sind tabu. Da alle Wellenlängen des UV-Lichts die Melasma-Entstehung fördern können, muss das Sonnenschutzmittel nicht nur vor UV-B-, sondern auch vor UV-A-Strahlung schützen. Der Lichtschutzfaktor sollte möglichst hoch sein: LSF 30–50. Um Rückfälle zu vermeiden, muss der konsequente Lichtschutz in aller Regel auch nach einer erfolgreichen Behandlung eingehalten werden. 

Literatur

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[2] Sheth VM, Pandya AG. Melasma: A comprehensive update, Part I and II. J Am Acad Dermatol 2011; 65: 689–697, 699–714.

[3] Rivas S, Pandya AG. Treatment of Melasma with Topical Agents, Peels and Lasers: An Evidence-Based Review. Am J Clin Dermatol 2013; 14: 359–376.

[4] Damoa AS, Lambert WC, Schwartz RA. Melasma: Insight into a distressing dyschromia. Aesthetic Dermatology 2006; 8(1): 1-6.

[5] Borelli C. Ein gravierendes Problem: Behandlung von Melasma. Derma Update 2013 – Handbuch Dermatologie, 2013.

[6] Deutsche Dermatologische Lasergesellschaft e.V. Leitlinie „Laser und hochenergetische Blitzlampen (HBL) in der Dermatologie“, 2006.

[7] Passeron T, Fontas E, et al. Melasma Treatment With Pulsed-Dye Laser and Triple Combination Cream: A Prospective, Randomized, Single-Blind, Split-Face Study. Arch Dermatol 2011; 147(9): 1106–1108.

 

Autor

Clemens Bilharz ist Facharzt für Anästhesie und Intensivmedizin und zusätzlich als wissenschaftlicher Fachzeitschriftenredakteur ausgebildet. Er ist als Autor und Berater für Fachverlage und Agenturen tätig.

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