Methadon und Co.

Integriertes Behandlungskonzept

Bei medizinischem Nachweis einer seit mindestens einem Jahr bestehenden Opiatsucht mit körperlichen Abhängigkeitssyndromen bietet sich die Möglichkeit, an einem integrierten Behandlungskonzept nach Maßgabe der Richtlinien der Bundesärztekammer teilzunehmen. Dieses sieht – ergänzend zu psychosozialen, psychiatrischen und psychotherapeutischen Behandlungsmethoden – die Gabe von Drogenersatzstoffen (Substitutionsmedikamenten) mit dem Ziel einer Suchteindämmung vor [3].

Zulässige Substitutionsmittel

Die nach deutschem Recht zulässigen Substitutionsarzneien sind in § 5 Abs. 4 Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) aufgeführt. Zum Einsatz kommen

• Zubereitungen von Methadon, Levomethadon und Buprenorphin (Übersicht siehe Tabelle 1),
• in begründeten Ausnahmefällen auch Codein und Dihydrocodein
• sowie Diamorphin-haltige Fertigarzneimittel.

Letztere nehmen aufgrund ihres in § 47b Arzneimittelgesetz (AMG) beschriebenen Vertriebsweges einen Sonderstatus ein und dürfen nicht von öffentlichen Apotheken bezogen werden.

Grundlagen der Substitutionsbehandlung

Die substitutionsgestützte Behandlung beruht auf den synergistischen Effekten, dass die zur Anwendung gelangenden Ersatzstoffe bei oraler Applikation einerseits die unerwünschten Entzugssyndrome unterdrücken, die bei einem abrupten Absetzen der illegal konsumierten Droge auftreten, andererseits aber im Vergleich zu parenteral applizierten Opioiden vergleichsweise wenig euphorisierend wirken. Durch das Ausbleiben eines Rauschzustands (Flash, Kick), der mit überwältigend angenehmen Gefühlen und dem kurzzeitigen Eintauchen in eine sorgenfreie Traumwelt verbunden ist, werden die Erkrankten befähigt, sich mit ihrer Lebenssituation auf rationale Weise auseinanderzusetzen. Die (verpflichtende) Teilnahme an psychiatrischen und psychosozialen Betreuungsprogrammen vermittelt ihnen die zur Stress- und Suchtbewältigung erforderlichen Problemlösungskompetenzen. Von dem in früheren ärztlichen Richtlinien formulierten Imperativ, die Aufnahme einer Substitutionsbehandlung an das Therapieziel lebenslanger Betäubungsmittelabstinenz zu koppeln, wurde abgerückt. Die hohe Variabilität genetischer, psychischer, sozialer und weiterer Faktoren, die zur Entstehung und Chronifizierung von Drogensucht beitragen, macht vielmehr ein flexibles Behandlungskonzept erforderlich, das auch die Möglichkeit von Rückfällen mit einkalkuliert.

Verordnung und Verabreichung von Substitutionsmitteln

Die Verabreichung von Substitutionsmitteln, die allesamt den Bestimmungen des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG), der BtMVV und des AMG unterliegen, erfolgt wegen des Missbrauchspotenzials zunächst in kontrollierter Umgebung, beispielsweise in einer klinischen Facheinrichtung oder in den Praxisräumen eines niedergelassenen Arztes, der die Zusatzweiterbildung „Suchtmedizinische Grundversorgung“ absolviert hat. Behandelnde Mediziner haben bei Verordnung entsprechender Präparate vor allem § 5 BtMVV zu beachten, der Erläuterungen zur Aufnahme, Durchführung und Beendigung einer substitutionsgestützten Therapie gibt. Die Apotheke hat eingereichte Verordnungen unter strikter Berücksichtigung definierter Herstellungs- und Kennzeichnungsvorschriften zu beliefern. Insbesondere ist auf den Wirkstoffgehalt und die korrekte Anzahl der Einzeldosen sowie deren Abpackung in kindergesicherter Verpackung zu achten. Bei Verabreichung von flüssigen Substitutionsmitteln zur sofortigen Anwendung im persönlichen Beisein des Arztes oder seines Beauftragten (sog. Vergabe im Sichtbezug) darf die Einzeldosisentnahme ausnahmsweise auch aus einem Vorratsgefäß erfolgen, sofern der Verabreichende die exakte gravimetrische oder volumetrische Abteilung der Portionen gewährleisten kann. Für diesen Fall liefert die Apotheke ein Mehrdosenbehältnis, das die verordnete Gesamtmenge des Substitutionsmittels enthält.

Vergabe in der Apotheke

Auf Bitten des Arztes kann die Versorgung des Suchtkranken zu einem späteren Zeitpunkt auch durch die das Substitutionspräparat bereitstellende Apotheke erfolgen, sofern deren Inhaber dem Wunsch zustimmt. Zur rechtlichen Absicherung empfiehlt sich die Abfassung einer Vereinbarung zwischen Arzt und Apotheker, die die Modalitäten einer Überlassung von Opioiden zum unmittelbaren Verbrauch i.S.v. § 5 Abs. 6 und 7 BtMVV innerhalb der Apothekenbetriebsräume regelt. Die Verabreichung der Einzeldosen erfolgt in der Beratungsecke oder in einem vom Verkaufsraum abgetrennten Bereich unter permanenter Sichtkontrolle. Der Apothekenleiter oder ein von ihm beauftragter Mitarbeiter seines pharmazeutischen Teams hat sich von der ordnungsgemäßen Einnahme zu überzeugen und die Vergaben zu dokumentieren. Zur Sicherstellung der fachgerechten Durchführung ist die vergebende Person gehalten, sich vorab vom Arzt einweisen zu lassen. Der Besuch einer speziellen Fortbildungsveranstaltung der zuständigen Apothekerkammer ist anzuraten.

Take-home-Verordnung

Der Arzt kann eine Take-home-Verordnung i.S.v. § 5 Abs. 8 BtMVV für die Reichdauer von bis zu sieben Tagen ausstellen, sofern sich ein positiver Verlauf der Erkrankung abzeichnet und das Verhalten des Betroffenen Anlass zu begründeter Hoffnung gibt, dass keine missbräuchliche Verwendung des Substitutionsmittels erfolgt. Nach Vorlage eines ausgestellten BtM-Rezepts, auf dem unter anderem der Buchstabe „S“ (für Substitutionsmittel), bei Höchstmengenüberschreitungen zudem der Buchstabe „A“, eine Gebrauchsanweisung mit Einzel- und Tagesangaben oder alternativ die Angabe „gemäß schriftlicher Anweisung“ sowie die Reichdauer in Tagen (Anzahl oder Datum) vermerkt sein müssen, wird die Präparation von der Apotheke angefertigt und dem Suchtkranken in einzeldosierter, kindergesicherter Abpackung für den vorgesehenen Einnahmezeitraum übergeben. Die Aushändigung, der bei Zweifeln an der Identität des Abholenden die Vorlage des Lichtbildausweises vorangehen sollte, wird von einer Unterweisung begleitet, die Fragen zur Dosierung, zu den Einnahmezeitpunkten (zur Erzielung konstanter Plasmaspiegel) und zu möglichen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (Cave: Monoaminooxidase-B-Hemmer) beantwortet. Die Besonderheiten der Medikation, insbesondere eingeschränktes Reaktionsvermögen sowie die Gefahren von Herzrhythmusstörungen und schwerwiegenden Nebenwirkungen unter Beikonsum von Alkohol, Benzodiazepinen und anderen Betäubungsmitteln (Mischintoxikationen) sind ebenfalls zu thematisieren. Das Inverkehrbringen muss gemäß § 13 BtMVV dokumentiert werden. Ist der Patient bei Abholung offensichtlich berauscht, sollte die Abgabe verweigert und der behandelnde Arzt benachrichtigt werden. Auf den Betroffenen ist beruhigend einzuwirken, um aggressives Verhalten zu unterbinden.

Methadon-Zubereitungen

Ärzte verschreiben bei Opiatabhängigkeit häufig Zubereitungen mit dem wirksamen Bestandteil Methadon. Die Verabreichung darf ausschließlich per os erfolgen. Vollsynthetisch hergestelltes Methadon besteht zu gleichen Teilen aus analgetisch aktivem Levomethadon und antitussiv wirksamem Dextromethadon. Gründe für die Präferenzierung der Substanz sind die gute pharmazeutische Verfügbarkeit sowie pharmakologisch das Ausbleiben einer stimulierenden Wirkung, zumal die bei oraler Applikation deutlich verlangsamte Anflutung der Substanz im zentralen Nervensystem das Auftreten eines plötzlichen Flashs verhindert. Eine Therapie mit Methadon begünstigt zudem Toleranzentwicklung, die die euphorisierende Wirkung gespritzten Heroins bei einem Rückfall zu minimieren vermag. Weitere Anwendungsvorteile sind die hohe absolute Bioverfügbarkeit und eine nahezu vollständige Metabolisierung zu psychotrop inaktiven Stoffwechselprodukten. Die Elimination von Methadon und seiner Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal. Urinproben ermöglichen dem Arzt, die Therapiekonformität über Drogenschnelltests zu verifizieren. Aufgrund einer langen Eliminationsphase wird innerhalb weniger Tage ein steady state erreicht, was für die Akzeptanz der Wirksubstanz als Heroinersatz essenziell ist. Aufgrund dieser therapeutisch und diagnostisch günstigen Eigenschaften bieten sich Methadon-Zubereitungen speziell für den Take-home-Bedarf in der kritischen Erhaltungs- und Ausstiegsphase an.

Rezepturmäßige Herstellung

Bei Verordnung flüssiger Substitutionsmittel greifen substituierende Ärzte oft auf die standardisierte Herstellungsvorschrift „Methadonhydrochloridlösung 1% NRF 29.1.“ zurück.

Die Anfertigung dieser Zubereitung gestaltet sich für die beliefernde Apotheke jedoch aufwendig. Eingangs ist die ordnungsgemäße Qualität der verwendeten Ausgangsstoffe nach § 11 Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) festzustellen und zu dokumentieren. Das in der NRF-Anweisung beschriebene Fertigungsverfahren sieht die Lösung der Rezeptursubstanz Methadonhydrochlorid (Racemat) in Gereinigtem Wasser vor. Anschließend wird der Ansatz mit Viskoser Grundlösung (NRF S.20.) und einem Aroma- und Farbmittel-Konzentrat (NRF S.23.) ergänzt. Ausreichende Konservierung (standardmäßig mit Kaliumsorbat, bei Unverträglichkeit mit Methyl-4-hydroxybenzoat) ist zu gewährleisten. Nach mehreren Inprozess-Kontrollschritten wird die dickflüssige, eingefärbte und nahezu klare Lösung in geeignete Gefäße – entsprechend der Vorgabe des Verordnungstextes entweder in Einzeldosisbehältnisse oder in ein Mehrdosenbehältnis – abgefüllt und in Übereinstimmung mit den arzneimittel- und betäubungsmittelrechtlichen Auflagen gekennzeichnet.

Zu der gemäß § 7 ApBetrO für Rezepturen vorgeschriebenen Erstellung einer Herstellungsanweisung (vereinfachtes Prozedere bei standardisierten NRF-Rezepturen) und eines Herstellungsprotokolls, sowie Durchführung der Freigabe kommt ergänzend die in §§ 13, 14 BtMVV geforderte Nachweisführung zum Verbleib und Bestand von Betäubungsmitteln hinzu. Erfahrungsgemäß ist davon auszugehen, dass ein in der Rezepturzubereitung erfahrener Pharmazeutisch-technischer Assistent mehr als eine Arbeitsstunde zur Herstellung dieses Rezepturarzneimittels einschließlich geforderter Dokumentationsarbeiten benötigt.

Ein neues Methadon-haltiges Fertigarzneimittel

Seit Mai 2014 kann erstmals auch auf ein in Deutschland zugelassenes 1%iges Methadon-Fertigarzneimittel in flüssiger Form zurückgegriffen werden. Die Neuausbietung firmiert unter dem Handelsnamen Methaliq^® und ist in Packungsgrößen zu 100 ml, 500 ml sowie 1000 ml (Klinikpackung) erhältlich. Das Präparat ist gebrauchsfertig und macht damit eine Rezepturherstellung prinzipiell entbehrlich. Pharmazeutischer Inverkehrbringer ist die Firma Hexal AG.

Hinsichtlich der stofflichen Zusammensetzung nimmt das Präparat Anleihen an der Methadon-Rezeptur des NRF:

• Die Lösung ist klar,
• mit Natriumbenzoat (E 211) konserviert
• sowie mit einem viskositätserhöhenden Zusatz (Hydroxyethylcellulose)
• und einem Aromastoff (Kirschgeschmack) versetzt.

Zur Einfärbung der Lösung dient Brilliantblau FCF (E 133), eine als gesundheitlich unbedenklich eingestufte Triphenylmethanverbindung. Die farbgebende Komponente hilft Verwechslungen mit abweichend konzentrierten Methadon-Lösungen zu vermeiden. Die gewählte Farbe geht auf die aus Großbritannien bekannte Praxis zurück, 1%ige Methadon-Präparationen zur Substitution blau, 0,5%ige Zubereitungen braun und 0,1%ige Lösungen grün zu färben. Alle angebotenen Packungsgrößen sind vorschriftsgemäß kindergesichert und verfügen über einen beiliegenden graduierten Messbecher zur Portionsentnahme bei Vergabe im Sichtbezug. Bei Anfertigung von Take-Home-Zubereitungen ist die verordnete Gesamtmenge der Fertigpackung zu entnehmen und auf die erforderliche Anzahl an Einzelbehältnissen zu verteilen. Die Kennzeichnung der Einzeldosen richtet sich nach den Bestimmungen des § 10 Abs. 11 AMG und des § 14 ApBetrO. Verglichen mit dem Gesamtaufwand einer Herstellung nach NRF-Rezeptur 29.1. ist dieser Abfüll- und Etikettierschritt jedoch vergleichsweise unaufwendig.

Vorteile der Verwendung eines Fertigarzneimittels

Bei Verwendung eines Fertigarzneimittels liegt die Verantwortlichkeit für die in § 1 AMG geforderte Qualität beim pharmazeutischen Unternehmer. Imponderabilien einer rezepturmäßigen Herstellung wie beispielsweise Einwägefehler, mikrobielle Beeinträchtigung der Qualität des Gereinigten Wassers, Löslichkeitsprobleme bei Zubereitung des Wirkstoffansatzes, Klumpenbildung in der (gesondert angefertigten) Viskosen Grundlösung oder Auftreten von (ggf. irreversiblen) Trübungen durch Fehltemperierungen, entfallen. Der Einsatz eines nach den Vorgaben der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) produzierten Fertigarzneimittels bietet dem Bezieher die Sicherheit, dass die Qualität des Produkts von Charge zu Charge gleich bleibt.

Abrechnung

Bei der Rezeptabrechnung sind unter anderem die Vorschriften der §§ 5, 9, 12 BtMVV sowie die Regelungen der Arzneimittelpreisverordnung (AMPreisV) zu beachten. Abrechnungspreise für eine bestimmte Anzahl anzufertigender Methadon-Einzeldosen (z.B. Take-home-Bedarf) werden auf Grundlage von Anlage 4 zum Vertrag über die Preisbildung für Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen (Hilfstaxe) ermittelt. Die Hilfstaxe unterscheidet hierbei nicht, ob die Portionierung unter Verwendung der Rezeptur nach Vorschrift des NRF oder einer gebrauchsfertigen Teilmenge eines Fertigarzneimittels (Methaliq^® oder Eptadone^®) erfolgte. Das in einer Anlage der Hilfstaxe abgebildete Methadon-Tableau (siehe Tabelle 2) weist die vereinbarten Nettoabgabepreise aus, gestaffelt nach Einzeldosen bis maximal 200 mg Gehalt. Bei Herstellung von Einzelbehältnissen mit Wirkstoffmengen größer 200 mg ist der Einzeldosis-Nettopreis um 0,03 Euro pro jeweils weitere 1 bis 10 mg Methadon zu erhöhen. Die anfallende Betäubungsmittelgebühr nach § 7 AMPreisV ist noch gesondert hinzuzuaddieren. Der Apothekenabschlag nach § 130 Sozialgesetzbuch (SGB) Fünftes Buch (V) wird nicht gewährt. Bei Take-home-Verordnungen von Methadon sind die verpflichtend anzubringenden kindergesicherten Verschlüsse den Gesundheitsassekuranzen ergänzend in Rechnung zu stellen. Die Kosten für Gefäße und Etiketten können nicht zusätzlich geltend gemacht werden. Methadon-Rezepte sind mit dem in der Technischen Anlage zur Vereinbarung über die Übermittlung von Daten im Rahmen der Arzneimittelabrechnung gemäß § 300 SGB V zwischen dem GKV-Spitzenverband und dem Deutschen Apothekerverband (DAV) e.V. festgelegten Sonderkennzeichen 09999086 zu bedrucken. Für die Vergabe unter Sicht innerhalb der Apothekenbetriebsräume kann der Inhaber auf separate Honorierung der Leistung bestehen, wahlweise durch den beauftragenden Arzt oder durch den Erkrankten.

Zusammenfassung und Ausblick

Methaliq^® ist ein seit Mai 2014 im Handel befindliches Fertigarzneimittel zur Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger, dessen Einsatz bei entsprechendem ärztlichen Verordnungswunsch die für Apotheken mit erheblichem Aufwand verbundene rezepturmäßige Herstellung 1%iger Methadon-Lösungen entbehrlich macht. Durch die gute Verfügbarkeit seitens des Herstellers und des belieferten pharmazeutischen Großhandels, den Vorteil der Gebrauchsfertigkeit und eine mittels moderner industrieller Fertigungstechniken gesicherte und gleichbleibend hohe Qualität löst das Präparat die NRF-Rezeptur 29.1. als medikamentösen Therapiestandard ab.

Die Markteinführung bietet Apothekern zudem Gelegenheit, ihre mitunter gezeigte Zurückhaltung bei der pharmazeutischen Betreuung Opiatabhängiger auf den Prüfstand zu stellen und in Anbetracht eines deutlich reduzierten Herstellungsaufwandes an der Vergabe Methadon-haltiger Substitutionsmittel im Sichtbezug mitzuwirken. Der Apotheker leistet damit gleichzeitig einen Beitrag zur Prävention, indem er von Suchtkranken als kompetenter und vertrauensvoller Ansprechpartner wahrgenommen wird und Betroffene zu risikoärmerem Verhalten anleiten kann. Eine verstärkte Hinwendung der Apothekerschaft zu sozialen Randgruppen würde von Politik und Medien als Zeichen der Übernahme gesellschaftlicher Verantwortung gewertet werden und könnte einen wichtigen Teilschritt auf dem Weg zur Zukunftssicherung des bestehenden und bewährten Systems inhabergeführter öffentlicher Apotheken darstellen. 

Literatur

[1] Bundesärztekammer, Qualitätssicherung der Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger, Stand 16.06.2010, www.bundesaerztekammer.de, Rubriken: Ärzte > Suchtmedizin > Illegale Drogen > Substitutionsgestützte Behandlung Opiatabhängiger > Qualitätssicherung. Lesedatum 09.07.2014.

[2] Pfeiffer-Gerschel, T., Kipke, I., Flöter, S., Jakob, L., Budde, A., Rummel, C., Bericht 2013 des nationalen REITOX-Knotenpunkts an die EBDD. Neue Entwicklungen und Trends. Drogensituation 2012/2013. München: Deutsche Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht DBDD (2013)

[3] Bundesärztekammer, Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger – neue Richtlinien verabschiedet. Dtsch. Ärztebl. 11(2010)A-476–477