Infektiologie

Notstand Ebola

„Internationaler Gesundheitsnotfall“ auch in Europa?

Von Ilse Zündorf und Theo Dingermann | Fluggesellschaften haben Flüge in und aus von Ebola betroffenen Ländern gestrichen und Liberia hat als erstes von der Epidemie betroffenes Land die meisten Grenzübergänge geschlossen und den Notstand ausgerufen. Damit können im Zweifelsfall auch einige Bürgerrechte außer Kraft gesetzt werden. Ist das die richtige Maßnahme, um die weitere Ausbreitung der Epidemie zu verhindern?

Unterschiedliche Sichtweisen

Es ist nicht zu übersehen: Die Nervosität nimmt zu. Täglich liest und hört man in den Nachrichten, wie dramatisch sich mittlerweile die Ebola-Epidemie in den betroffenen Ländern Guinea, Liberia, Nigeria und Sierra Leone entwickelt. Und längst nicht mehr ist nur die einfache Bevölkerung betroffen. Auch Ärzte und Helfer infizieren sich und sterben. Und unter diesen befinden sich auch Europäer und Amerikaner. So ist die Krankheit letztlich auch in diesen Regionen angekommen – wenn auch nicht in Form einer aus dem Ruder laufenden Epidemie, so doch in Form todkranker Menschen, die hier nun medizinisch versorgt werden.

Ebola ist eine grausame Krankheit – eine Virusinfektion, die nach wenigen Tagen in 60 bis 90% der Fälle zum qualvollen Tod führt (Tab. 1). Dass zudem die „Epidemie außer Kontrolle“ geraten sein soll und vom „internationalen Gesundheitsnotstand“ die Rede ist, irritiert dann doch auch den fernen Beobachter einer entwickelten Industrienation. In den betroffenen Regionen hingegen herrschen Ratlosigkeit, Panik und Verzweiflung. Denn obwohl ca. 300 zusätzliche Tote in einem Land, in dem beispielsweise die Sterblichkeit unter Erwachsenen nach unseren Maßstäben unvorstellbar hoch ist [1], quantitativ kaum ins Gewicht fallen, so ist es die Art und die Unberechenbarkeit des Sterbens an einer Ebola-Infektion, die auch diese Menschen schockiert. Und die Ratschläge, die den Menschen gegeben werden, um sich vor der Infektion zu schützen, sind genauso verstörend, wie das ungewöhnliche Sterben. Alt hergebrachte Rituale, mit denen man den Verstorbenen die letzte Ehre erweisen „muss“, sollen plötzlich verboten sein. Hygiene wird zum abstrakten Imperativ. Zumindest bei den wenig gebildeten und schlecht informierten Betroffenen und deren Angehörigen kommen diese Ratschläge kaum an, so dass man sich mittlerweile entschlossen hat, dem medizinischen Personal auch Ethnologen an die Seite zu stellen, die versuchen sollen, die spröde Botschaft den Menschen zu vermitteln.

Aber selbst die eigentlich besser Gebildeten und besser Informierten in den Industrieländern reagieren zum Teil unerwartet irrational. Während in Spanien per Internetpetition gefordert wurde, einen mit Ebola infizierten spanischen Geistlichen aus Liberia auszufliegen, um ihn in Madrid zu behandeln, reagierten viele US-Amerikaner geradezu hysterisch, als zwei infizierte US-Bürger, ein Arzt und eine Missionsschwester, nach Atlanta gebracht wurden.

Berechtigte Ängste?

Wie groß ist die Gefahr tatsächlich, dass mit den ausgeflogenen Patienten Ebola auch nach Europa oder in die USA kommt? Die drei betroffenen Personen sind mit Spezialflugzeugen unter extremen Sicherheitsbedingungen ausgeflogen und am jeweiligen Zielflughafen ebenfalls mit Spezialfahrzeugen in Isolierstationen der Kliniken gebracht worden. Mit Sicherheit wurde so ausgeschlossen, dass Beteiligte an diesen Aktionen mit Körperflüssigkeiten der Patienten in Berührung kommen konnten und sich so hätten anstecken können. Das ist nämlich die Voraussetzung für eine Ansteckung. Denn wenn man der Ebola-Seuche etwas Gutes abgewinnen will, so ist es die Tatsache, dass man sich nicht über die Luft infizieren kann.

In Deutschland gibt es insgesamt neun Hochsicherheits-Isolierstationen, in denen Patienten mit gefährlichen Virusinfektionen behandelt werden können. Abgesehen von einer aufwendigen Ausrüstung, die in diesen Stationen nötig ist, muss das medizinische Personal regelmäßig trainiert werden, um im Ernstfall alle Handgriffe auch in den wenig komfortablen, aber sehr sicheren Schutzanzügen zu beherrschen. Durch die gut ausgestatteten Intensivstationen der Krankenhäuser hierzulande haben die Patienten – anders als in einigen Einrichtungen Westafrikas – eine reelle Chance, die Infektion zu überstehen.

Die WHO hat Ebola inzwischen zu einem internationalen Gesundheitsnotstand erklärt und hat die Regierungen der betroffenen Länder mit entsprechenden Handlungsanweisungen zur Eindämmung der Epidemie versorgt [2]. Vor allem Einschränkungen im Reiseverkehr sollen die weitere Ausbreitung des Virus verhindern. In den nächsten Tagen wird eine Ethikkommission der WHO darüber beraten, ob experimentelle Medikamente zur Therapie der Ebola-Infektion bei dem derzeitigen Ausbruch eingesetzt werden dürfen – keine einfache Entscheidung, denn immerhin ist bisher noch kein Medikament so weit geprüft, dass es eine Zulassung hat [3].

Wundermittel ZMapp?

Eines dieser experimentellen Medikamente ist ZMapp. Bevor die beiden US-amerikanischen Patienten aus Liberia ausgeflogen wurden, hatten sie jeweils eine Dosis des neuen Medikamentes erhalten, und bereits nach kurzer Zeit deutete sich eine Besserung der Symptome an. Das ist eher ungewöhnlich und macht neugierig, was sich hinter dem Akronym ZMapp verbirgt.

Bei ZMapp handelt es sich um einen Cocktail aus drei monoklonalen Antikörpern gegen das Oberflächen-Glykoprotein des Ebola-Virus [4]. Der Einsatz dieser Mischung entspricht also einer passiven Immunisierung bei einer Ebola-Infektion.

Zwei unterschiedliche Arbeitsgruppen hatten vor einigen Jahren jeweils aus Mäusen monoklonale Antikörper gegen Ebola isoliert und unabhängig voneinander die Cocktails MB-003 bzw. ZMab in Affen getestet. Verabreichte man mit Ebola infizierten Affen 24 oder 48 Stunden nach der Virus-Exposition die Antikörper, überstanden fast alle Tiere die Infektion [5, 6].

Die Firma Mapp Biopharmaceutical Inc. hat nun zwei Antikörper aus dem ZMab-Cocktail mit einem der Antikörper aus dem MB-003-Cocktail zu ZMapp kombiniert. Für die Anwendung beim Menschen wurden die codierenden Sequenzen gentechnisch optimiert und in der Tabakpflanze Nicotiana benthamiana zur Expression gebracht. Dieses pflanzliche Expressionssystem konnte so optimiert werden, dass bis zu 4,8 mg Antikörper pro g frischem Blattmaterials gewonnen werden können. Zudem sind die Proteine sehr homogen und human-ähnlich glykosyliert [7]. Da es sich um eine Mischung unterschiedlicher Antikörper handelt, die auch verschiedene Epitope des viralen Glykoproteins binden, scheinen sie in einer passiven Immunisierung trotz der verschiedenen, im Patienten vorhandenen, viralen Glykoprotein-Varianten (siehe DAZ 2014, Nr. 16, S. 56: Bedrohung durch Ebola) dennoch die Virusvermehrung relevant einzudämmen.

Oder aber TKM-Ebola?

Das andere experimentelle Medikament wird von der kanadischen Firma Tekmira entwickelt und hat zumindest schon eine Phase-I-Studie durchlaufen [8]. Bei diesem Wirkstoff handelt es sich um eine Mischung aus drei unterschiedlichen kurzen RNA-Molekülen, die als interfering RNA (RNAi) gezielt die Expression der drei viralen Proteine Polymerase, VP24 und VP35 verhindern sollen. Diese siRNA-Moleküle werden in sogenannten stabilen Nukleinsäure-Lipid-Partikeln (SNALPs) verpackt und können in dieser Form gut appliziert und von Zielzellen aufgenommen werden. Im Tiermodell ließ sich mit vier bis sieben Applikationen der SNALPs mit jeweils 2 mg/kg siRNA nach 30 min und bis sechs Tage nach der Infektion ein sehr guter Schutz vor der Erkrankung etablieren. In der Phase-I-Studie wurde der Wirkstoff bis zu einer Dosis von 0,3 mg/kg gut vertragen [9]. Die FDA hat jetzt die Beschränkungen für das Medikament gelockert, so dass es auch in Westafrika eingesetzt werden kann.

Naht mit diesen Medikamenten die Rettung?

Nach wie vor gibt es zur Behandlung einer Ebola-Infektion kein zugelassenes Medikament, auch wenn die Ethikkommission bei der WHO empfohlen hat, ZMapp in Liberia als erstem afrikanischem Land einzusetzen. Auf der einen Seite könnten diese experimentellen Medikamente eventuell die Leben vieler Infizierter retten, auf der anderen Seite sind sie aber auch nicht annähernd ausreichend getestet. Sicherlich sind die Wirkmechanismen beider Ansätze durchaus plausibel, und ein Heilversuch in der gegenwärtigen Situation wäre allemal zu rechtfertigen. Allerdings bleibt die Frage, wann und für wen sich diese Medikamente zur Verfügung stellen lassen. Denn beide Wirkstoffe sind nicht nur hinsichtlich ihrer Herstellung, sondern auch hinsichtlich ihrer Anwendung komplex. Sie müssen in einer geschlossenen Kühlkette transportiert und gelagert werden, und sie sind parenteral zu applizieren.

Beide Wirkstoffe zeigten zudem in den tierexperimentellen Untersuchungen die beste Wirksamkeit, wenn die Applikation sehr kurz (30 Minuten, TKM-Ebola) oder relativ kurz (ein Tag, ZMapp) nach der Infektion erfolgte. Zu diesem Zeitpunkt haben Infizierte üblicherweise noch keine Symptome und werden wahrscheinlich noch gar nicht als Virus-Träger erkannt. Zudem muss TKM-Ebola mindestens viermal, besser siebenmal im Abstand von 24 Stunden angewendet werden – was nicht verwunderlich ist, da die siRNA mit der jeweiligen viralen mRNA basenpaaren muss, dann abgebaut und dadurch auch verbraucht wird. TKM-Ebola kann also wahrscheinlich maximal ausgewählten Vertretern des medizinischen Personals zugute kommen, die einer hohen Infektionsgefahr ausgesetzt sind. Ob es auch bei Patienten wirkt, die bereits erkrankt sind und eine hohe Viruslast aufweisen, muss erst noch gezeigt werden.

ZMapp könnte hier etwas vielversprechender in der Wirksamkeit sein. Ob die passive Immunisierung nachhaltig auch nach mehreren Tagen nach der Infektion noch anschlägt, wird sich jetzt bei den beiden US-amerikanischen Patienten zeigen. 

Quelle

[1] Guinea - Sterblichkeit - Erwachsenensterblichkeitsrate zwischen 15 und 69 Jahren. Weltdatenatlas, http://knoema.de/atlas/Guinea/topics/Demographie/Sterblichkeit/Erwachsenensterblichkeitsrate

[2] WHO Statement on the Meeting of the International Health Regulations Emergency Committee Regarding the 2014 Ebola Outbreak in West Africa, www.who.int/en/

[3] WHO to convene ethical review of experimental treatment for Ebola; www.who.int/en/

[4] ZMappTM Information Sheet. www.mappbio.com/zmapinfo.pdf

[5] Olinger GG Jr, Pettitt J, Kim D et al. Delayed treatment of Ebola virus infection with plant-derived monoclonal antibodies provides protection in rhesus macaques. Proc Natl Acad Sci USA (2012)109:18030-18035

[6] Qiu X, Audet J, Wong G et al. Sustained protection against Ebola virus infection following treatment of infected nonhuman primates with ZMAb. Sci Rep (2013)3:3365

[7] Castilho, A., Bohorova, N., Grass, J et al. Rapid high yield production of different glycoforms of Ebola virus monoclonal antibody. PLoS One (2011)6:e26040

[8] Tekmira Provides Update on TKM-Ebola Phase I Clinical Hold. www.tekmira.com

[9] Geisbert TW, Lee AC, Robbins M et al. Postexposure protection of non-human primates against a lethal Ebola virus challenge with RNA interference: a proof-of-concept study. Lancet (2010)375:1896-1905

 

Autoren

Prof. Dr. Theo Dingermann ist Seniorprofessor am Institut für Pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität Frankfurt.
Dr. Ilse Zündorf ist dort als akademische Oberrätin tätig.


Institut für Pharmazeutische Biologie
Biozentrum
Max-von-Laue-Straße 9
60438 Frankfurt/Main

 

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