Disput über Sinn und Unsinn einer Supplementation
Zu dem Beitrag „Fetter Fisch für alle?“ in DAZ Nr. 27, vom 3. Juli, S. 50–56 von Prof. Dr. Martin Smollich und Birgit Blumenschein haben wir folgende Stellungnahme von Priv.-Doz. Dr. Gunter Eckert, Pharmakologisches Institut der Universität Frankfurt, und Prof. Dr. Clemens von Schacky, Medizinische Klinik der LMU München, erhalten. Professor von Schacky ist zudem Gründer und Geschäftsführer der Firma Omegametrix GmbH, einem Referenzlabor zur Bestimmung des Omega-3-Index.
Fetter Fisch wird zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse von den jeweiligen Leitlinien der wichtigsten Kardiologengesellschaften empfohlen: Der European Society for Cardiology, der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie und der American Heart Association. Die American Heart Association empfiehlt ersatzweise die Supplementation mit Omega-3-Fettsäuren. Leitlinien werden von hochrangigen Experten in aufwendigen systematischen Verfahren erstellt, wobei zusätzlich umfangreiche Gutachterverfahren eingesetzt werden. Die Qualität von Leitlinien ist daher der Qualität der Übersichtsarbeit von Smollich und Blumenschein weit überlegen. Die Autoren kommen in ihrem Beitrag „Fetter Fisch für alle?“, erschienen in der Deutschen Apotheker Zeitung am 03.07.2014, zu dem Schluss: „Die postulierten kardioprotektiven Effekte einer Supplementation mit ω-3-Fettsäuren sind nicht nachzuweisen.“ Weiter wird behauptet, dass nur bei Patienten ohne Therapie mit Statinen und Antihypertensiva kardioprotektive Effekte nachweisbar seien.
Die zweite Behauptung steht im Widerspruch zur ersten. Die Behauptung geht zurück auf eine unfundierte Spekulation der Autoren von OMEGA, einer deutschen Interventionsstudie mit EPA+DHA. Diese Spekulation ist nachweislich falsch: Im Rahmen der GISSI-Prevenzione-Studie wurde die Frage einer Interaktion zwischen Statin- bzw. Antihypertensiva-Therapie mit dem Effekt der Omega-3-Fettsäure-Supplementation formal korrekt untersucht: Diese Interaktion gibt es nicht.
Die Autoren negieren mit ihrer Aussage: „Ob die Bioverfügbarkeit bei Substanzen, deren klinische Wirksamkeit zumindest zweifelhaft ist, überhaupt eine Rolle spielt, sei jedoch dahingestellt“ zwei wesentliche Entwicklungen im Bereich der Omega-3-Fettsäuren: Bioverfügbarkeit und Messen von Blutspiegeln [1, 2]. Über die Bioverfügbarkeit von Omega-3-Fettsäuren sind inzwischen mehrere Übersichtsarbeiten erschienen, die die umfangreiche Bedeutung dieses Themas beleuchten: Eine schlechte Bioverfügbarkeit ist teilweise für die neutralen Studienergebnisse im kardiovaskulären Bereich verantwortlich. Die Bedeutung des Themas Bioverfügbarkeit erkannte man im Gefolge der Messungen von Blutspiegeln von Omega-3-Fettsäuren, die standardisiert – z.B. mit dem HS-Omega-3-Index in Erythrozyten – erfolgen sollten. Ein niedriger HS-Omega-3-Index erfüllt die Kriterien der American Heart Association für einen kardiovaskulären Risikofaktor.
Ein weiterer Grund für die neutralen Ergebnisse der großen kardiovaskulären Endpunktstudien war das Rekrutieren der Studienteilnehmer ohne Registrierung der Ausgangsspiegel. Dies und Probleme der Bioverfügbarkeit erklären die neutralen Studienergebnisse hinreichend. Im Gegensatz dazu spekulieren die Autoren über die Placebo-Problematik: Diese ist bei subjektiv sehr schlecht beeinflussbaren Endpunkten, wie dem tödlichen Herzinfarkt, weitestgehend irrelevant. Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse einer neuen Generation von Interventionsstudien, die den Aspekt der Bioverfügbarkeit berücksichtigen, den Gegensatz zwischen konsistenten epidemiologischen Befunden und pathophysiologischen Erkenntnissen einerseits und den bislang neutralen Ergebnissen der Interventionsstudien andererseits auflösen werden.
Die Autoren konstatieren korrekt, dass „die verfügbaren, Placebo-kontrollierten Interventionsstudien bei Menschen mit bereits diagnostizierter Alzheimer-Demenz (...) keinen klinisch signifikanten Vorteil einer Supplementation mit ω-3-Fettsäuren“ zeigen. Allerdings sollte hier erwähnt werden, dass auch alle pharmakologischen Ansätze, krankheitsursächlich in die Pathophysiologie der unheilbaren Krankheit einzugreifen, klinisch gescheitert sind. Ebenfalls nicht unerwähnt lassen sollte man, dass eine Subanalyse der Studie von Quinn et al. [3] zeigt, dass Alzheimer Patienten ohne ApoEε4-Genotyp sehr wohl von einer Supplementierung mit langkettigen Omega-3-Fettsäuren hinsichtlich ihrer Kognition profitieren. Zudem sind bei gesunden Probanden schon Effekte nach einem halben Jahr Supplementierung nachweisbar (siehe weiter unten). Wie auch immer, Studiendauern von 18 Monaten oder weniger reflektieren nicht die Effekte eines lebenslangen Verzehrs von fetten Seefischen oder Fischölkapseln, die möglicherweise für präventive Effekte von Nöten wäre.
Die Aussage, dass „Daten zur Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit bei Gesunden (...) jedoch überwiegend aus tierexperimentellen Studien“ stammen, ist irreführend. Daten zu kognitiven Effekten bei Menschen können nicht tierexperimentell, sondern nur in Humanstudien erhoben werden. Leider bleiben zwei aktuelle Humanstudien unerwähnt, die unter anderem mit funktioneller Bildgebung gezeigt haben, dass sich schon eine sechsmonatige Supplementierung mit langkettigen Omega-3-Fettsäuren positiv auf die kognitive Leistungsfähigkeit und wichtige Aspekte der Gehirnstruktur bei Erwachsenen auswirken, und das sowohl bei Personen Anfang 30 [4] als auch bei Personen Anfang 60 [5]. Auch hierbei spielt die Bioverfügbarkeit von Omega-3-Fettsäuren eine wichtige Rolle: Witte et al. zeigen, dass die positiven Effekte von Omega-3-Fettsäuren mit entsprechenden Blutspiegeln korreliert sind.
Insgesamt lässt eine Sichtung der jüngeren Literatur erkennen, dass neuere Arbeiten vermehrt positive Effekte auf die altersbedingte Gehirnaktivität verzeichnen [6]. Ähnlich verhält es sich mit der Studienlage zu ADHS [7]. Aktuellen wissenschaftlichen Studien zufolge können langkettige Omega-3-Fettsäuren die geistige Leistungsfähigkeit und die psychische Verfassung zumindest bei einem Teil der Patienten positiv beeinflussen.
Bei der Diskussion um Omega-3-Fettsäuren darf nicht vergessen werden: bei dem regelmäßigen Verzehr von fettem Seefisch oder die alternative Supplementierung von Fischölkapseln handelt es sich um Lebensmittel und nicht um Arzneimittel. Im Gegensatz zu einem Pharmakon ist also die Abwägung von Nutzen und Risiko anders zu treffen: Wenn einem möglichen Nutzen kein Risiko gegenübersteht, dann muss die Indikation leichter fallen.
Die europäischen Regulierungsbehörden halten die Einnahme von EPA und DHA für sicher, und zwar bis zu einer Dosierung von 5 g/Tag (EFSA). Allerdings zitieren Smollich und Blumenschein diese wesentlichen Aussagen nicht und bewerten Omega-3-Fettsäuren wie ein risikobehaftetes Pharmakon. Wir halten diese Denkweise für wissenschaftlich falsch.
Literatur
[1] Schuchardt JP, Hahn A. Bioavailability of long-chain omega-3 fatty acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2013;89:1-8
[2] von Schacky C. Omega-3 Fatty Acids in Cardiovascular Disease - an Uphill Battle. Prostaglandins Leukotr Ess Fatty acids 2014, e-pub May 24
[3] Quinn JF et al.: Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA 2010, 304:1903-11.
[4] Stonehouse W et al.: DHA supplementation improved both memory and reaction time in healthy young adults: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2013, 97:1134-43.
[5] Witte AV et al.: A. Long-Chain Omega-3 Fatty Acids Improve Brain Function and Structure in Older Adults. Cereb Cortex 2013, e-pub June 24
[6] Joffre C et al.: n-3 LCPUFA improves cognition: The young, the old and the sick. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2014, 91:1-20.
[7] Eckert GP. Nutrition and ADHS. Pharmakon, 2014, 2:60-69.
Antwort der Autoren des Beitrags „Fetter Fisch für alle?“
Sehr geehrte Herren Eckert und von Schacky, haben Sie vielen Dank für Ihre ausführliche Antwort auf unseren Übersichtsartikel. Da Sie dabei sehr unkritisch für den Einsatz von Fischölpräparaten und Omega-3-Fettsäure-Supplementen werben, könnte ein Hinweis auf die aktuelle Datenlage ausreichen, um Ihre Spekulationen zu widerlegen. Gerne erläutern wir jedoch die von Ihnen angesprochenen Punkte.
Kardioprotektion. Unsere Empfehlung zum zweimal wöchentlichen Verzehr von fettem Seefisch im Rahmen einer mediterranen Ernährung zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse deckt sich vollkommen mit den aktuellen (!) Leitlinien der maßgeblichen Fachgesellschaften [1, 2]. Ihre Empfehlung, statt Seefisch auch isolierte Omega-3-Supplemente einzunehmen, stammt dagegen aus dem Jahr 2002 [3]. Da Leitlinien – wie Sie selbst einräumen – von hochrangigen Experten in aufwendigen systematischen Verfahren erstellt werden, findet sich diese Supplementationsempfehlung in den aktuellen europäischen oder deutschen Leitlinien auch nicht wieder. Im Gegenteil empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie zur kardiovaskulären Prävention eben nicht die isolierte Einnahme von Fischölpräparaten, sondern weist explizit darauf hin, dass die kardiopräventive Wirkung ausschließlich für den Fischverzehr (im Rahmen einer mediterranen Ernährungsform) belegt ist [4].
Die beiden Aussagen, dass einerseits die „postulierten kardioprotektiven Effekte einer Supplementation mit ω-3-Fettsäuren“ nicht nachweisbar sind, während andererseits nur bei Risikopatienten ohne Statintherapie kardioprotektive Wirkungen festzustellen sind, sind keineswegs widersprüchlich, sondern spiegeln differenziert die aktuelle Datenlage wider: Bei den postulierten, aber nicht nachweisbaren Effekten der ω-3-Fettsäuren handelt es sich um die Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Gesunden – diese Menschen profitieren überhaupt nicht von der Supplementation. Und in der Sekundärprävention (nach Myokardinfarkt) sind die protektiven Effekte nur dann vorhanden, wenn den Patienten eine leitliniengerechte Statintherapie vorenthalten wird. Dass Sie diesen Zusammenhang nonchalant als „unfundierte Spekulation“ abtun, entbehrt nicht einer gehörigen Chuzpe, da er immer wieder auch in aktuellen Interventionsstudien belegt wurde [5] und Konsens sämtlicher Meta-Analysen und Cochrane-Reviews ist [6–8].
Eher umgekehrt ist es reine Spekulation davon auszugehen, dass „eine neue Generation von Interventionsstudien“ zu anderen Ergebnissen führen könnte. Dies ist grundsätzlich möglich, genauso wie das Gegenteil. Seine Argumentation auf noch durchzuführende Studien und deren mögliche Ergebnisse aufzubauen ist unwissenschaftlich und widerspricht der aktuellen Studienlage. Fadenscheinig ist auch die Proklamation einer Blutspiegelbestimmung von ω-3-Fettsäuren, wenn sich dahinter – wie hier – handfeste ökonomische Interessen verstecken.
Kognitive Leistungsfähigkeit. Auch für die Prävention oder Therapie der Alzheimer-Demenz ist die Supplementation mit ω-3-Fettsäuren ohne Wirksamkeitsnachweis [9–12]. In der Tat gibt es einzelne Daten, wonach Patienten mit bestimmten Genotypen möglicherweise von einer Supplementation profitieren könnten; bislang entbehren diese Ergebnisse jedoch jeder validen klinischen Bestätigung.
Als Beleg für positive Wirkungen von Omega-3-Fettsäure-Supplementen auf kognitive Funktionen führen Sie zwei einzelne Studien an. Dies beweist jedoch gar nichts, denn es gibt bereits unzählige Studien, die besagte Effekte entweder bestätigen oder widerlegen. In der Tat ist es absolut irreführend, als scheinbaren Beleg für die kognitive Leistungsverbesserung bei Menschen immer wieder Tierstudien zu zitieren. Leider tun Sie genau das, denn die von Ihnen angeführte Publikation von Joffre et al. zeigt vor allem eines: konsistente, positive Effekte von Omega-3- Supplementen auf die kognitiven Fähigkeiten sind allein in Tiermodellen, nicht jedoch für Menschen belegt [13].
Ob es wirklich Subgruppen gibt, die von einer entsprechenden Supplementation in klinisch relevantem Ausmaß profitieren, wird die Zukunft zeigen. Bis dahin darf man sich getrost auf die aktuelle Cochrane-Metaanalyse zum Thema beziehen, die keine Evidenz für eine verbesserte kognitive Leistungsfähigkeit feststellt [14]. Selbstverständlich ist es methodisch nicht möglich, den Effekt eines jahrzehntelangen Konsums von Fischölkapseln auf die kognitiven Fähigkeiten in einem randomisiert-kontrollierten Studiendesign zu untersuchen. Umgekehrt ist es aber erst recht nicht statthaft, einen möglichen positiven Effekt zu postulieren, nur weil er nicht widerlegbar ist.
Ernährung statt Supplementation. Unglücklicherweise klingt es wie eine dubiose Werbeanzeige ohne pharmakologischen Hintergrund, wenn Sie behaupten, bei Fischölkapseln stehe einem möglichen Nutzen „kein Risiko“ (!) gegenüber. Selbstverständlich steht auch hier das potenzielle Risiko in Abhängigkeit von der Dosierung: Hochkonzentrierte Fischölkapseln oder DHA-/EPA-Supplemente enthalten Substanzmengen, die um ein Vielfaches über den üblichen Aufnahmemengen liegen. Insbesondere die Langzeiteinnahme hochkonzentrierter Fischölkapseln birgt ein noch nicht abschätzbares Risikopotenzial, worauf sowohl die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) als auch das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) explizit hinweisen [15, 16].
Der Feststellung, dass es sich bei fettem Seefisch um ein Lebensmittel und nicht um ein Arzneimittel handelt, ist zuzustimmen. Eben darum soll man diesen Lebensmitteln auch keine medizinischen Wirkungen zuschreiben. Regelmäßige Fischmahlzeiten besitzen im Rahmen einer vollwertigen und ausgewogenen Ernährung einen besonderen Stellenwert. Der gesundheitliche Vorteil kommt jedoch nicht (allein) durch die enthaltenen Omega-3-Fettsäuren zustande: er beruht wesentlich auch darauf, dass jede Fischmahlzeit einen Verzicht auf Fleisch bedeutet. Die isolierte Einnahme von Fischölsupplementen bei einer gleichbleibend fleischlastigen Ernährung führt diesen Zusammenhang ad absurdum. Doch selbst für Fischölsupplemente ist nicht ausgeschlossen, dass zukünftige Studien möglicherweise irgendeinen Vorteil belegen können. So lange allerdings sollte man die aktuelle Studienlage beherzigen, statt Patienten mit fragwürdigen Heilsversprechen zu verunsichern und an ihnen zu verdienen. Eine einseitige Betonung möglicher Vorteile bei Leugnung jeglichen Risikopotenzials ist geschäftstüchtig, widerspricht aber leider jeder wissenschaftlichen Evidenz.
Literatur
[1] Perk J, De Backer G, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): the fifth joint task force of the European society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2012; 33:1635-1701.
[2] Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD et al. AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129:S76-S99.
[3] Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish Consumption, Fish Oil, Omega-3 Fatty Acids, and Cardiovascular Disease. Circulation 2002;106:2747-2757.
[4] Schuler GC, Koenig W, Adams V et al. Prävention der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie Kommentar zu den neuen Leitlinien (2012) der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur kardiovaskulären Prävention. Kardiologe 2013;7:251-260.
[5] Eussen SRBM, Geleijnse JM, Giltay EJ et al. Effects of n-3 fatty acids on major cardiovascular events in statin users and non-users with a history of myocardial infarction. Eur Heart J 2012;33:1582-1588.
[6] Kwak SM, Myung SK, Lee YJ et al. Korean Meta-analysis Study Group. Efficacy of omega-3 fatty acid supplements (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) in the secondary prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:686-694.
[7] Rizos EC, Ntzani EE, Bika E et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012;308:1024-1033.
[8] Hooper L, Harrison RA, Summerbell CD et al. Omega 3 fatty acids for prevention and treatment of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD003177.
[9] Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jönhagen M, Cederholm T et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study: a randomized double-blind trial. Arch Neurol 2006;63:1402-1408.
[10] Chiu CC, Su KP, Cheng TC et al. The effects of omega-3 fatty acids monotherapy in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: A preliminary randomized double-blind placebo-controlled study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:1538-1544.
[11] Kotani S, Sakaguchi E, Warashina S et al. Dietary supplementation of arachidonic and docosahexaenoic acids improves cognitive dysfunction. Neurosci Res 2006; 56:159-164.
[12] Quinn JF, Raman R, Thomas RG et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA 2010;304:1903-1911.
[13] Joffre C, Nadjar A, Lebbadi M et al. n-3 LCPUFA improves cognition: The young, the old and the sick. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2014;91:1-20.
[14] Sydenham E, Dangour AD, Lim WS. Omega 3 fatty acid for the prevention of cognitive decline and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, 6: Art. No.: CD005379.
[15] Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR). Empfehlung von Höchstmengen für die Anreicherung von Lebensmitteln mit Omega-3-Fettsäuren. Stellungnahme Nr. 030/2009 vom 26. Mai 2009.
[16] EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion related to the Tolerable Upper Intake Level of eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) and docosapentaenoic acid (DPA). EFSA Journal 2012;10:2815-2863.
