DAZ aktuell

Kriterien für den Aut-idem-Ausschluss

Die DPhG lädt zur Expertenrunde

Oberursel (jb) | „Kriterien für einen Ausschluss von der Aut-idem-Substitutionsverpflichtung – Pro und Contra“ – Zu diesem Thema hatte die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft (DPhG) zum „Gespräch im Zentrum“ nach Oberursel geladen. Neben Repräsentanten der Wissenschaft und der Deutschen Schmerzliga diskutierten Ärzte, der Präsident der Bundesapothekerkammer, Dr. Andreas Kiefer sowie eine Mitarbeiterin des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), wann ein Ausschluss von der Substitution tatsächlich notwendig und sinnvoll ist. Vertreter des G-BA, der Krankenkassen und der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft waren der Einladung in den Taunus nicht gefolgt.

Über eine Tatsache war sich die Expertenrunde schnell einig: Patienten, die eine kontinuierliche Therapie mit konstanten Wirkstoffspiegeln benötigen, sollen diese auch erhalten. Allerdings weisen Arzneimttel, die vom G-BA als gleich eingestuft werden, also als austauschbar gelten und dabei trotzdem eine kontinuierliche Therapie gewährleisten sollen, durchaus Unterschiede auf. Dieser Tatsache ist man sich mittlerweile auch beim G-BA bewusst. Resultat ist nach langem Hin und Her schlussendlich die Substitutionsausschlussliste. Sie schließt bestimmte Wirkstoffe explizit nicht nur von der Pflicht zur Substitution, sondern generell von der Substitution aus. Beurteilungskriterien des G-BA, die für einen Ausschluss sprechen, sind

  • eine enge therapeutische Breite,
  • eine nicht nur patientenindividuell begründete, relevante klinische Beeinträchtigung sowie
  • gemäß Fachinformation ein Drug Monitoring oder eine vergleichbare Anforderung zur Therapiekontrolle, die über die Phase der Therapieeinstellung hinausgeht, so dass eine Ersetzung durch ein anderes wirkstoffgleiches Arzneimittel nicht ohne ärztliche Kontrolle möglich ist.

Ob diese Kriterien ausreichen, sinnvoll sind oder ob Ergänzungen notwendig sind, sollte im Rahmen der Round-Table-Diskussion erarbeitet werden.

Kriterien für aut idem

Eines der grundlegenden Probleme bei der Substitution besteht darin, dass „aut idem“, auf Deutsch „oder das Gleiche“, keineswegs bedeutet, dass das jeweilige Präparat in allen Belangen gleich ist. So ist zwar in der Arzneimittelrichtlinie festgelegt, dass es sich um den gleichen Wirkstoff, in gleicher Wirkstärke und in gleicher oder (in den Augen des G-BA) vergleichbarer Darreichungsform handeln muss. Zudem müssen die Präparate in mindestens einer Indikation übereinstimmen. Dass bei der Frage der vergleichbaren Darreichungsform die Ansichten des G-BA mit dem pharmazeutischen Sachverstand nicht immer vereinbar sind, was Prof. Dr. Henning Blume (Oberursel), Mitautor der aktualisierten DPhG-Leitlinie zur Guten Substitutionspraxis, gleich zu Beginn der Diskussion deutlich machte, ist dabei nur das Eine. Das Andere ist, dass für das Wirkprofil eines Arzneimittels auch andere Parameter als nur Wirkstoff und die Dosierung eine wesentliche Rolle spielen, beispielsweise die Kinetik. Wie sehr sich einzelne, im Rahmen der Aut-idem-Regelung austauschbare Präparate, hinsichtlich ihres Wirkeintritts, ihrer Wirkdauer oder der Zeit bis zur maximalen Wirkung unterscheiden, wurde unter anderem am Beispiel von Opioiden von Prof. Dr. Werner Weitschies aus Greifswald (Pharm. Technologie) und Prof. Dr.. Kuno Güttler aus Köln (Pharmakologie) eindrucksvoll dargelegt. Klinisch untermauert wurden die Kinetik-Daten mit einer Studie, die Dr. Gerhard Müller-Schwefe, Göttingen, Vizepräsident der Deutschen Schmerzliga, vorstellte. Die Untersuchung zeigte, dass der dosisäquivalente Wechsel von einem stark wirksamen Opioid-Analgetikum (WHO Stufe III) auf ein wirkstoffgleiches Alternativpräparat bei mehr als drei Viertel der befragten Patienten eine Verschlechterung der Schmerzintensität zwischen einem und drei Punkten auf der Schmerzskala mit sich brachte. Diese Verschlechterung ist in den Augen der Autoren sicher nicht nur auf psychische Effekte, sondern zumindest anteilig auch auf ein verändertes Wirkprofil zurückzuführen. Dem gegenüber stand eine Kostenersparnis von im Mittel 0,96 Euro pro Patient am Tag.

Bioäquivalenz unter Generika

Zustande kommen diese Abweichungen im Wirkprofil dadurch, dass in der Vergangenheit bei der Beurteilung der Bioäquivalenz im Rahmen der generischen Zulassung Unterschiede in der Kinetik keine Rolle spielten. So konnte zum Beispiel ein Präparat, bei dem ein Teil eines Wirkstoffs schnell und ein Teil verzögert freisetzend ist, als äquivalent zu einem reinen Retard-Präparat eingestuft werden. Das wird mittlerweile kritischer gesehen und soll in Zukunft bei der Zulassung stärker berücksichtigt werden, berichtete Dr. Henrike Potthast vom BfArM. Bei Präparaten, die sich bereits im Markt befinden, greifen die neuen Kriterien allerdings nicht mehr. Um bei solchen Präparaten adäquat austauschen zu können, müssten Ärzte bzw. Apotheker genaue Kenntnisse der Kinetik besitzen. Frau Dr. Potthast wies außerdem auf einen weiteren Punkt hin, der häufig nicht berücksichtigt wird oder der vielleicht auch nicht allen bewusst ist: Der Nachweis der Bioäquivalenz verschiedener Generika untereinander ist nicht Gegenstand der Zulassung und daher in den meisten Fällen nicht belegt. Generische Zulassungen beziehen sich immer auf das Originalpräparat. In einigen Fällen werden noch eigene Daten durch den Generikahersteller ergänzt (sog. Hybridzulassungen), aber ein Vergleich mit anderen Generika ist nicht gefordert. Für die Praxis heißt das, ein Austausch Original gegen Generikum (abgesehen von Unterschieden der Kinetik) ist durch die Zulassungsdaten gedeckt, ein Austausch der Generika untereinander nicht.

Problem der Beweislast

Das erste Ausschluss-Kriterium des G-BA „Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite“ ist wohl unter allen Beteiligten unstrittig und klar definierbar. Das zweite „eine nicht nur patientenindividuell begründete, relevante klinische Beeinträchtigung“ bringt bis auf einige wenige Indikationen wie die Therapie chronischer Schmerzen, bei denen die Beeinträchtigung mittlerweile als relativ unumstritten gilt, größere Schwierigkeiten mit sich. Denn wie belegt oder quantifiziert man eine nicht nur patientenindividuell begründete, relevante klinische Beeinträchtigung? Der Forderung des G-BA nach interventionellen Studien, die beweisen sollen, dass ein Austausch eines Therapeutikums tatsächlich Probleme mit sich bringt, also das Ziel haben, Therapieversager zu identifizieren, ist in den Augen von Professor Blume aus ethischen Gründen nicht nachzukommen. Vielmehr müsse man, so Harry Kletzko, Oberursel, Vizepräsident der Deutschen Schmerzliga, eine Umkehr der Beweislast fordern. Der G-BA solle den Nachweis erbringen, dass ein Austausch problemlos möglich ist. Nicht-interventionelle Studien wären hier ein probates Mittel (siehe auch die untenstehende Resolution).

Wirtschaftlicher Druck gefährdet die Therapie

Im weiteren Verlauf der Diskussion wurde dann die Problematik des Austauschs und dessen konkrete Folgen am Beispiel der Schmerztherapeutika bei Chronikern und der Antiepileptika aus Sicht von Betroffenen und Vertretern der Ärzteschaft dargestellt. Letztere sehen sich vor allem durch das ständig über ihnen schwebende Damoklesschwert „Regress“ nicht in der Lage, einen Austausch durch Setzen des Aut-idem-Kreuzes zu verhindern. So werde durch den wirtschaftlichen Druck der Therapieerfolg gefährdet. Vereinzelt klang aber auch durch, dass die Schuld am häufigen Präparatewechsel bei den Apothekern gesehen wird.

Ausschluss von der Substitution oder von der Substitutionspflicht

Dass bei bestimmten Arzneistoffen und Arzneiformen die Pflicht zur Substitution aufgehoben werden sollte, um eine kontinuierliche Therapie zu gewährleisten, in diesem Punkt sind sich alle Experten einig. Dass es aber derzeit beim G-BA um ein Verbot der Substitution geht und dass das einen gravierenden Unterschied zu einer Aufhebung der Substitutionspflicht darstellt und was das für Folgen haben könnte, zum Beispiel bei Lieferproblemen, wurde nur am Rande des Diskussion erwähnt. So stellte BAK-Präsident Dr. Andreas Kiefer die Forderung nach pauschalen Ausschluss-Regelungen, wie sie von den Patientenorganisationen gefordert werden und auch teilweise schon beschlossen sind, infrage. Kiefer plädierte dafür, kritische Präparate bzw. Wirkstoffe lediglich mit einem Ausrufezeichen zu versehen und den Umgang damit dem behandelnden Arzt und dem Apotheker zu überlassen. Denn das müsse für jeden Fall individuell entschieden werden, weil hier nicht nur die wissenschaftlich belegbare Austauschbarkeit eine Rolle spiele, sondern viele andere Parameter, wie zum Beispiel die Psyche des Patienten, erklärte Kiefer. Projekte wie Armin würden hier für die notwendige Unterstützung hinsichtlich des Informationstransfers und der Dokumentation sorgen. In diesem Zusammenhang wies auch Professor Blume noch einmal explizit darauf hin, dass auch die Leitlinie der DPhG kein Verbot der Substitution fordert, sondern lediglich einen kritischen Umgang damit und die Aufhebung der Pflicht zur Substitution in bestimmten Fällen.

Tatsächlich konkrete Kriterien für einen Ausschluss von der Pflicht zur Substitution herauszuarbeiten, fiel bei der Vielzahl der Diskussionsbeiträge nicht leicht. Letztendlich entsprechen die Parameter, auf die man sich festlegen will, denen, die in der Neufassung der Leitlinie der DPhG zur „Guten Substitutionspraxis“ verankert sind (siehe auch Resolution). Nämlich:

Von der Verpflichtung zur Substitution ausgeschlossen werden sollten,

  • Arzneimittel mit Arzneistoffen, die eine enge therapeutische Breite haben: Dieses Kriterium des G-BA wird von Expertenseite bestätigt,
  • Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Dosierung individuell auf die Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden muss (Opiate, Antiepileptika, Mittel gegen Morbus Parkinson – dies gilt hierbei für die retardierten Formen),
  • retardierte Arzneiformen zum Erreichen gleichmäßiger Blutspiegel und
  • Arzneimittel, die nach allgemeiner Auffassung auf Grund ihrer Komplexität nicht ausgetauscht werden sollen, wie z.B. Biosimilars und liposomale Zubereitungen.

„Retard-Opioide, -Antiepileptika und -Parkinsonmittel nicht austauschen!“

Resolution eines DPhG-Expertentreffens

Anlässlich eines Expertentreffens, zu dem die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft Wissenschaftler aus Hochschule und Zulassungsbehörden sowie Kliniker und Therapeuten aus Schwerpunktpraxen eingeladen hatte, wurden die Kriterien für einen Ausschluss bestimmter Arzneimittel von der Aut-idem-Substitutionsverpflichtung diskutiert und herausgearbeitet, in welchen Fällen der Ausschluss einer Substitution für die Sicherstellung einer konstanten Therapie chronischer Erkrankungen besonders relevant ist.

Die Sachverständigen kamen einvernehmlich zu dem Ergebnis, dass die Behandlung von Patienten mit Epilepsie oder chronischen Schmerzen besonders restriktive Anforderungen an eine konstante Pharmakotherapie stellt. Mit dem Ziel, möglichst gleichmäßige Blutspiegel zu erreichen, werden in diesen Fällen vorwiegend Retardarzneimittel eingesetzt. Als weiteres besonders kritisches Feld wurde die Arzneimitteltherapie von Parkinsonpatienten identifiziert. Da zwischen verschiedenen wirkstoffgleichen Retardpräparaten vor allem in der Wirkdauer Unterschiede bestehen können, unterstützen die Experten die Forderung, Retardpräparate von Opioiden, Antiepileptika und Antiparkinsonmittel von der Verpflichtung zur Aut-idem-Substitution auszuschließen.

Darüber hinaus wurde von der Expertenrunde herausgestellt, dass Erkenntnisse aus der Versorgungsforschung, die mithilfe nicht-interventioneller Studien erhoben wurden, eine besonders geeignete Grundlage für die Beurteilung von Substitutionsrisiken darstellen und daher bei der Entscheidungsfindung prominent berücksichtigt werden sollten.

Begründung

Die Diskussion über mögliche therapeutische Risiken im Zusammenhang mit der Aut-idem-Substitution bewegt seit Jahren nicht nur die Fachkreise, sondern erfüllt natürlich auch die betroffenen Patienten mit Sorge. Vor allem bei chronischen Erkrankungen, die einer Dauer-medikation bedürfen, ist eine möglichst konstante Pharmakotherapie von Bedeutung. Nicht selten aber kommt es nach einem – z.B. durch die Aut-idem-Regeln bzw. die Rabattverträge bedingten – Präparatewechsel zu Klagen der Patienten, wenn dadurch Veränderungen im Therapieerfolg hervorgerufen werden und die Beschwerden wieder auftreten.

Epilepsie und chronische Schmerzen sind zwei Indikationsbereiche, bei denen besonders häufig über entsprechende Verschlechterungen berichtet wurde. Dies ist sicherlich auch darauf zurückzuführen, dass hier die Patienten selbst den Therapieerfolg gut nachvollziehen und überprüfen können, z.B. wenn sie ein verstärktes Auftreten von Schmerzdurchbrüchen oder epileptischen Anfällen erleben. Daher wurde von den Fachgesellschaften, aber auch in einer Petition der Deutschen Schmerzliga, gefordert, dass diese Arzneimittel von der Verpflichtung einer Aut-idem-Substitution ausgenommen werden sollten.

Diese Forderung hat die Politik aufgegriffen und nun den Gemeinsamen Bundesausschuss beauftragt, eine Liste von Arzneimitteln zu erstellen, für die ein Austausch ausgeschlossen werden soll. Ein erster Kriterienkatalog wurde als Grundlage für die Listenerstellung bereits veröffentlicht. Gleichzeitig wurden die Fachkreise aufgefordert, hierzu Stellung zu nehmen. Um dieser Aufforderung qualifiziert nachzukommen und diese auf eine möglichst breite wissenschaftliche Basis zu stellen, hat die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft zu einem Expertentreffen eingeladen, um die von ihr in einer Leitlinie „Zur guten Substitutions-Praxis“ vorgestellten Kriterien zu diskutieren.

In der Diskussion, zu der Experten aus Klinik und ärztlicher Praxis sowie Pharmakologie und Pharmazie, aber auch Wissenschaftler der Zulassungsbehörden und betroffene Patienten eingeladen waren, wurde deutlich herausgearbeitet, dass Probleme bei einer Substitution besonders dann zu erwarten sind, wenn

  • chronische Erkrankungen betroffen sind, die durch gleichförmige Arzneimittelwirkungen möglichst konstant therapiert werden müssen,
  • Arzneistoffe eingesetzt werden, die eine „enge therapeutische Breite“ aufweisen, d.h. bei denen der Abstand der für den klinischen Effekt erforderlichen minimalen Dosis und der höheren Dosierung, die bereits zu verstärkten Nebenwirkungen führt, klein ist,
  • Arzneiformen angewendet werden, die durch ihre technologischen Eigenschaften die Aufnahme des Wirkstoffs in den Organismus steuern und auf diese Weise für gleichmäßige Wirkspiegel sorgen sollen.

Als in diesem Zusammenhang besonders relevante chronische Erkrankungen wurden neben der Epilepsie und Schmerzzuständen unterschiedlicher Genese auch Morbus Parkinson herausgestellt. Bei diesen Krankheiten werden häufig retardierte Arzneimittel eingesetzt, mit dem Ziel, möglichst gleichmäßige Wirkspiegel im Organismus zu erreichen. Diese Präparate können sich aber – selbst wenn es sich um wirkstoffgleiche Produkte handelt – in ihrer Wirkdauer erheblich unterscheiden. Daher kann bei einem Präparatewechsel nicht in allen Fällen gewährleistet werden, dass ein für die Dauertherapie gut eingestellter Patient auch mit dem substituierten Arzneimittel gleichermaßen gut versorgt ist.

Angesichts dieser Erkenntnisse wird es in der Praxis des Öfteren erforderlich sein, dass der Patient bei einem Produktaustausch praktisch neu eingestellt werden muss. Da nach der derzeitigen Aut-idem-Regelung der behandelnde Arzt über den Präparatewechsel nicht systematisch informiert wird und somit eine solche intensive Therapiebegleitung in der Regel nicht erfolgt, wird vom Expertenkreis im Interesse der Patienten nachdrücklich gefordert, Therapieumstellungen durch Aut-idem-Substitution in diesen Fällen auszuschließen und die Antiepileptika, Opioide und Antiparkinsonmittel in retardierten Zubereitungen grundsätzlich von der Aut-idem-Substitution auszuschließen.

Im Hinblick auf die Erhebung von Erkenntnissen zu Problemen bei der Aut-idem-Substitution halten die Experten nicht-interventionelle Studien für am besten geeignet, da sie die Versorgungssituation in der Praxis realistisch widerspiegeln. Insofern sind solche Untersuchungen interventionellen klinischen Studien grundsätzlich überlegen, indem sie auch die bei letzteren auftretenden ethischen Probleme vermeiden.

Teilnehmer am Expertentreffen, die dieser Resolution zugestimmt haben:

H. Blume (Oberursel), H.-R. Casser (Mainz), Th. Dingermann (Frankfurt), O. Emrich (Ludwigshafen), J. Geldmacher (Gartow), B. Gibson (Dietzenbach), K. Güttler (Köln), A. Kiefer (Koblenz), H. Kletzko (Oberursel), G. Kojda (Düsseldorf), E. Mutschler (Mainz), G. Müller-Schwefe (Göppingen), H. Potthast (Bonn), B. Steinhoff (Freiburg), D. Steinhilber (Frankfurt), W. Weitschies (Greifswald)

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