Medizin

Hartnäckig, aber fast immer harmlos

Strategien gegen virusbedingte Hautwarzen

Von Clemens Bilharz | Warzen sind in der Regel ungefährlich und können sich auch von selbst wieder zurückbilden, werden von den Betroffenen jedoch oft als unschön empfunden. Auch wenn fast immer eine HPV-Infektion zugrunde liegt, existiert dennoch keine spezifisch antivirale Therapie. Verschiedene medikamentöse, physikalische oder operative Behandlungsmöglichkeiten stehen zur Verfügung, aber keine der Methoden verspricht eine sichere Heilung bei allen Patienten. Das eigentliche Problem ist die Balance zwischen einer tatsächlich erforderlichen und einer zu aggressiven Therapie.

Unter Warzen (lat. Verrucae) versteht man kleine, scharf begrenzte, flach bis halbkugelige oder eher spitze Geschwulste der oberen Hautschicht (Epidermis), die nahezu immer gutartig sind. Histologisch zeigen sie gewöhnlich einen dicken und hornigen, bisweilen auch zerklüfteten Überzug aus Plattenepithelzellen, unter dem sich ein weicheres und leicht blutendes Gewebe aus Keratinozyten (hornbildenden Zellen) befindet. Die meisten Warzen treten vor allem an Händen, Fingern, Nagelrändern und Fußsohlen auf. Sie können einzeln oder in Gruppen erscheinen und sich in ausgeprägten Fällen beetartig ausbreiten. Ist der Geschlechts- bzw. Analbereich betroffen, handelt es sich in aller Regel um Feigwarzen (Condylomata acuminata), zumeist stecknadelkopf- bis mehrere Zentimeter große Papeln.

Unbemerkte Infektion mit HPV

Mit Ausnahme der sogenannten Dellwarzen sind Warzen und Kondylome auf eine Infektion mit einem der zahlreichen „low risk“ humanen Papillomaviren zurückzuführen (s. Kasten), wobei sich in einer Warze durchaus mehrere HPV-Typen finden lassen. Der Erreger wird am häufigsten von Mensch zu Mensch durch direkten körperlichen Kontakt über virusbeladene Hautepithelien übertragen, in einigen Fällen auch indirekt über Gegenstände wie Scheren oder Nagelfeilen bzw. in Nassbereichen (Bäder, Sauna) oder Turnhallen. Über kleinste, zumeist unbemerkte Verletzungen gelangen die Viren in die basale Zellschicht der Epidermis und vermehren sich in den Zellen höherer Epidermislagen. Nicht selten ist auch die sogenannte Autoinokulation, die Selbstinfektion durch Keimverschleppung am eigenen Körper, oft durch Kratzen, aber auch durch Rasieren hervorgerufen.

Die Inkubationszeit bis zum Auftreten klinisch erkennbarer Warzen beträgt im Allgemeinen zwischen vier Wochen und acht Monaten. Da die Infektion mit HPV im Allgemeinen nur sehr selten mit Allgemeinsymptomen einhergeht, bemerken die meisten Menschen zunächst nichts von ihrer Ansteckung.

Von der harmlosen Warze bis zum invasiven Karzinom: Verursacher HPV

Die Familie des humanen Papillomavirus (HPV), eines doppelsträngigen DNA-Virus, umfasst derzeit rund 150 bekannte Genotypen. Von diesen können wiederum mehr als 50 den Genitoanalbereich befallen.

Ausschließlich betroffen sind die verhornenden Plattenepithelien der äußeren Haut, die nicht verhornenden Plattenepithelien der genitalen (und oralen) Schleimhaut sowie die sogenannten Transformationszonen (der Übergang von Zylinder- in Plattenepithel) des Genitalbereichs.

Bei den mit HPV infizierten Zellen kann ein unkontrolliertes tumorartiges Wachstum entstehen. Entsprechend ihrem onkogenen Potenzial lassen sich zwei große HPV-Gruppen unterscheiden:

  • Low-Risk-HPV-Typen: Besonders verbreitet sind HPV 6 und HPV 11 als Verursacher von Kondylomen, während die meisten gewöhnlichen Hautwarzen von den nahe verwandten Typen 2, 27 und 57 hervorgerufen werden.
  • High-Risk-HPV-Typen: In der Regel finden sich HPV 16 und HPV 18 in Karzinomen (bzw. deren Vorstufen) vor allem der Zervix, aber auch der Vulva bzw. Vagina sowie des Analkanals.

Die Infektion mit HPV stört zelluläre Mechanismen, vor allem die Zink transportierenden Proteine EVER1 und EVER2, und bewirkt eine lokale Unterdrückung der Immunabwehr. So konnte für die HPV-Typen 2, 27 und 57 nachgewiesen werden, dass in den entstandenen Warzen das immunsuppressive Interleukin-10 hochreguliert war.

Dellwarzen werden entgegen der deutschen Bezeichnung nicht zu den Warzen gezählt. Hervorgerufen werden die multipel auftretenden, rötlich oder hautfarbenen Knötchen durch eine Infektion mit dem Molluscum-contagiosum-Virus aus der Familie der Pockenviren. Kinder mit Neurodermitis sind besonders oft betroffen.

Abzugrenzen von den gewöhnlichen Warzen sind auch die sogenannten Alterswarzen (s. nachfolgenden Kasten).

Gar keine Warze: die Alterswarze

Im Gegensatz zu anderen Warzen entwickelt sich die gemeinhin Alterswarze genannte seborrhoische Keratose in der Regel erst in der zweiten Lebenshälfte. Die Ursache ist nicht bekannt. Infektiöse (z.B. Viren) oder physikalische Faktoren (z.B. UV-Strahlung) spielen keine Rolle, eine genetische Disposition ist wahrscheinlich. Es handelt sich um eine papillomatöse Proliferation des Epithels, die im fortgeschrittenen Stadium eine deutliche braunschwarze Hyperpigmentierung aufweist und sich teils zerklüftet, teils talgig anfühlen kann. Extrem selten kann eine seborrhoische Keratose maligne entarten.

Die Prävalenz HPV-verursachter extragenitaler Warzen in der europäischen und amerikanischen Bevölkerung wird auf sieben bis zehn Prozent geschätzt. Hierbei finden sich zwei Intervalle mit besonders häufigem Befall – ein frühes bei Kindern zwischen dem 10. und 14. Lebensjahr und ein späteres bei jungen Erwachsenen zwischen dem 20. und 29. Lebensjahr. Am meisten verbreitet sind die gewöhnlichen oder Vulgärwarzen (Verrucae vulgares), plane Warzen (Verrucae planae[juveniles]) und Dornwarzen (Myrmecia). Eine Übersicht der klinischen Bilder zeigt Tabelle 1.

Eine seltene, genetisch determinierte Warzenkrankheit ist die Epidermodysplasia verruciformis, die ebenfalls durch eine HPV-Infektion hervorgerufen wird (häufig HPV 3, 10). Bereits im Alter von fünf bis elf Jahren entwickeln Kinder multiple plane Warzen und braunrote schuppende Plaques, die lebenslang persistieren. Bei ungefähr 30% aller Patienten droht eine maligne Entartung in ein Plattenepithelkarzinom.

Individuelle Therapiestrategie

Grundsätzlich ist das therapeutische Spektrum bei Warzen sehr breit, dennoch existieren einige Faktoren, die allgemein verbindliche Empfehlungen zumindest erschweren:

  • Nicht alle Warzen müssen grundsätzlich und sofort behandelt werden: Die Spontanheilungsraten bei immunkompetenten Menschen liegen bei etwa 20% nach zwei Monaten, bei etwa 30% nach drei Monaten und zwischen 65 und 80% nach zwei Jahren.
  • Andererseits können sich die häufigen Verrucae vulgares, die vor allem durch HPV 2, 27 und 57 hervorgerufen werden, bei multiplem und großflächigem Befall als besonders hartnäckig und therapieresistent erweisen.
  • Zur Effizienz der unterschiedlichen Therapieoptionen sind bis heute nur wenige evidente Studiendaten verfügbar. Vor allem ist keine Therapieform beschrieben, die bei allen Patienten sicher wirkt. Die Nutzen-Risiko-Abwägung kann im Einzelfall schwierig sein.
  • Eine spezifische antivirale Therapieoption steht nach wie vor nicht zur Verfügung.

So sollte eine Therapie nach Expertenmeinung prinzipiell nur bei Patienten als nötig erachtet werden, die physisch (Schmerzen, Juckreiz) und/oder psychisch (Stigmatisierung) unter ihren Warzen leiden. Allerdings sind verschiedene prognostisch ungünstige Faktoren (s. Tab. 2) zu berücksichtigen, nicht zuletzt dass mit zunehmender flächiger Ausbreitung auf der Haut die lokale Immunsuppression zunimmt und damit die Gefahr der Persistenz von Warzen wächst. Im Zweifelsfall wird man in der alltäglichen ärztlichen Praxis mit einer möglichst auf den Patienten abgestimmten Behandlung beginnen.

Selbsttherapie als Basis

Grundsätzlich kann zwischen ärztlich durchgeführten oder verordneten Maßnahmen und der Selbsttherapie durch den Patienten unterschieden werden. Letztere beruht in den meisten Fällen auf der topischen Anwendung von Salicylsäure bzw. von Kombinationen aus Salicylsäure und Milchsäure oder Fluorouracil 0,5%. Primäres Ziel ist die lokale Auflösung der Hornhaut (Keratolyse). Da Salicylsäure weder virostatisch noch zytotoxisch wirkt, gilt als wahrscheinlichster Mechanismus die Immunstimulation durch den Applikationsreiz (s. auch Tab. 1 im Artikel "Bitte Geduld! - Warzen wirksam selbst behandeln").

Flankierend zu jeder selbst (oder ärztlich) durchgeführten keratolytischen Maßnahme ist es absolut notwendig, mit einer Klinge oder Hornhautfeile regelmäßig und möglichst unblutig die gelöste Hyperkeratose abzutragen. Bei planen Warzen wird lokal häufig – allerdings in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert – Vitamin-A-haltige Salbe aufgetragen.

Physikalische Destruktion

Auch ärztlicherseits stehen Maßnahmen im Vordergrund, die zu einer Zerstörung der HPV-infizierten Zellen führen. Physikalische und operative Verfahren sind teilweise aufwendig und/oder belastend:

  • Kryotherapie. Eine häufige (und in den bisherigen englischen Leitlinien first line empfohlene) Methode ist die Kryotherapie. Mit flüssigem Stickstoff werden – meist im offenen Sprayverfahren – die infizierten Hornzellen der Warzen zerstört, die Viruspartikel allerdings nicht inaktiviert. Je nach Intensität kann die darunter liegende Dermis geschädigt werden. Kommt es zu einer Blasenbildung der umgebenden Haut, können sich infizierte Keratinozyten oder freigesetzte Viren hier ansiedeln, wodurch sich die eigentlich behandelte Warze an ihren Rändern wieder ausdehnen kann. Dennoch erwies sich die Kryotherapie in Studien der letzten Jahre als zuverlässige Methode: So war sie bei englischen Patienten mit multiplen und mehrfach vorbehandelten Warzen nach 12 Wochen Therapie vergleichbar effektiv wie eine 50%ige Salicylsäure-Zubereitung, nach sechs Monaten mit einer Heilungsrate von 34 vs. 31% sogar geringfügig effektiver. In einer niederländischen Untersuchung beseitigte die Kryotherapie nach 13 Wochen 49% der Warzen, während unter topischer Salicylat-Therapie erst 15% abgeheilt waren.
  • Die alleinige Kürettage garantiert vor allem am Defektrand keine vollständige Entfernung aller infizierten Zellen, so dass es in rund 30% der Fälle zu Rezidiven kommen kann. Zwar ist die stumpfe Ablösung einer einzelnen exophytisch wachsenden Warze in der Regel technisch einfach, ein ausgedehnter Befall jedoch erfordert – vor allem an der Handfläche, der Fußsohle oder um die Nägel – eine große Erfahrung des Operateurs. Kombiniert mit einer Elektrokoagulation ergeben sich oft bessere Resultate: Zum einen werden die Warzen zuverlässiger zerstört, zum anderen werden im erhitzten Gewebe die Viren weitgehend inaktiviert. Problematisch allerdings ist das Risiko der Narbenbildung durch die thermische Schädigung der darunter liegenden Dermis.
  • Der gepulste Farbstofflaser führt über eine Koagulation von Blutgefäßen zur Ischämie und dadurch zur selektiven nekrotischen Zerstörung der Warze. In mehreren Studien konnten Abheilungsraten bei therapieresistenten Warzen bis zu 82% erzielt werden. Als wesentliche Vorteile erwiesen sich vor allem die gewebeschonende Qualität und die Schmerzfreiheit der Methode. Demgegenüber war die CO2-Laserablation mit unerwünschten Wirkungen wie Schmerzen, Funktionseinschränkungen und Narbenbildung verbunden, auch wenn sich bis zu 75% der therapieresistenten Warzen entfernen ließen.
  • Bei der photodynamischen Therapie wird zunächst eine lichtaktivierbare Substanz – meist 5-Aminolävulinsäure – topisch aufgetragen. Nach einer gewissen Wartezeit für die intrazelluläre Anreicherung wird die Warze mit Licht geeigneter Wellenlänge bestrahlt. Dies löst eine sauerstoffabhängige phototoxische Reaktion aus, und die HPV-infizierten Keratinozyten werden zerstört. In der Regel kommt es zu keiner Vernarbung, allerdings ist die Methode schmerzhaft.

Chemische und zytostatische Substanzen

Eine wichtige Rolle bei der ärztlichen Warzenbehandlung spielen Ätzsubstanzen, vor allem Mono- und Trichloressigsäure oder Kombinationen aus Milchsäure, Essigsäure, Oxalsäure und Salpetersäure. Die Lösung wird mehrmals auf die Warze getupft, wobei die umliegende gesunde Haut gleichzeitig mit einer Fettcreme geschützt werden sollte. Die behandelte Warze wird mit einem Pflaster abgedeckt, nach einigen Tagen löst sich bei der Pflasterentfernung der mumifizierte Schorf. Oft sind mehrere Sitzungen notwendig, die darüber hinaus auch schmerzhaft verlaufen können.

Das Zytostatikum Bleomycin kann mit feinen Nadeln oder dem Dermojet direkt in die Warze injiziert werden. Als Folge sterben die Keratinozyten ab, lokal kommt es zu einer leichten druckschmerzhaften Entzündung, zu Hämatomen und Nekrosen. Der entstehende Schorf löst sich nach drei bis vier Wochen. Allerdings lässt sich der zytostatische Wirkmechanismus nicht streng auf die begrenzte Warze beschränken, daher ist je nach Dosierung eine Schädigung der benachbarten Haut nicht immer zu vermeiden. Auch ist wegen einer möglichen Raynaud-Symptomatik (passagere Gefäßspasmen) bei der Anwendung an den Fingern Vorsicht geboten, und wegen der Gefahr einer Nageldystrophie sollte Bleomycin keinesfalls um die Nägel herum appliziert werden.

Immunmodulation

Bei hartnäckigen oder ausgedehnten Befunden kann begleitend eine Immuntherapie versucht werden, auch nach durchgeführter physikalischer oder operativer Destruktion.

  • Die intraläsionale Applikation von Interferon-α beruht auf der Tatsache, dass dieses Glykoprotein bei Virusbefall von den Keratinozyten selbst als Abwehrmaßnahme gebildet wird und durch intrazelluläre Hemmung der Replikation antiviral wirkt. Die Behandlung erfolgt dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von sechs Wochen und geht mit einer hohen Rate an Nebenwirkungen einher.
  • Recht hohe Abheilungsraten bis zu 72% bei weiblichen Betroffenen lassen sich off label mit 5%iger Imiquimod-Creme erzielen. Die immunmodulierende Wirkung beruht auf der Induktion verschiedener Zytokine sowie von Interferon-α. Vor der Behandlung sollte vorsichtig eine scharfe Kurettage der Warze durchgeführt werden. Der Effekt von Imiquimod-Creme kann durch (semi-)okklusives Verbinden mit einem Vliespflaster verstärkt werden.
  • Eine lokale immunologische Reaktion unter der Warze sowie um sie herum kann durch Diphenylcyclopropenon ausgelöst werden. Auf eine Sensibilisierung, beispielsweise durch zweimalige Applikation einer 0,5%-Lösung auf eine Warze, folgt die Behandlung aller Warzen in der minimalsten reaktionsauslösenden Konzentration, z.B. 0,05%. Hierbei müssen die Warzen sorgfältig abgedeckt werden, um ein allergisches Kontaktekzem zu vermeiden. Ein weiterer Nachteil ist die oft sehr lange Behandlungsdauer.

Warzen des Genital- und Analbereichs

Die häufigsten benignen Tumoren des äußeren Genitoanalbereichs sind die Feigwarzen (Condylomata acuminata), mehr als 90% werden von den „Low-risk“-HPV-Typen 6 und 11 hervorgerufen. Oft besteht eine gleichzeitige Infektion mit anderen, auch onkogenen HPV-Typen. Bei Frauen mit Genitalwarzen ist das Risiko für eine CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie) und somit für ein Zervixkarzinom erhöht. Die Prävalenz genitoanaler Warzen in der sexuell aktiven Bevölkerung Europas und der USA liegt bei etwa einem bis zwei Prozent. Der wichtigste unabhängige Risikofaktor für die HPV-Infektion ist die Anzahl der Sexualpartner während des Lebens, wichtige Kofaktoren sind Nicotinabusus, Drogen, Multiparität sowie immunsuppressive Medikamente und die langjährige Einnahme von Sexualhormonen.

Kondylome erscheinen zumeist als multiple, stecknadelkopfgroße bis mehrere Zentimeter große Papeln rötlicher, grau-bräunlicher oder weißlicher Farbe. Sie weisen eine glatte, papilläre oder keratotische Oberfläche auf und können zu blumenkohlartigen Gebilden heranwachsen, gelegentlich zu riesenhaften Tumorkonglomeraten (Condylomata gigantea). Druckeinwirkung kann zur Abplattung und hahnenkammartiger Ausziehung von Kondylomen führen, feuchtes Milieu zur Mazeration. Als Condylomata plana werden flächige plane Warzen bezeichnet, die typischerweise an der Perianalhaut, an der Vorhaut oder an der Zervix auftreten und mit „High-risk“-HPV-Typen assoziiert sein können.

In der Regel machen Genitalwarzen keine Beschwerden. Seltene Begleitsymptome sind Juckreiz, Brennen, (Kontakt-)Blutungen und Fluor. Demgegenüber kommen psychische bzw. psychosoziale Reaktionen häufiger vor. Genitalwarzen können über Monate bis Jahre persistieren, aber auch in ca. 30% der Fälle spontan abheilen.

Selbst- und ärztliche Therapie

Bei einfachen Befunden kann die lokale Therapie vom Patienten nach ärztlicher Verordnung selbst durchgeführt werden. Zur Verfügung stehen hauptsächlich Imiquimod-Creme 5% sowie das Zytostatikum Podophyllotoxin, entweder als 0,5%-Lösung oder als 0,15%-Creme.

Seit Kurzem ist eine 10%ige Salbe aus Grüntee-Extrakt im Handel, deren Wirksamkeit auf den antioxidativen, antiinflammatorischen und immunstimulierenden Eigenschaften von Grüntee-Polyphenolen beruht. Die größte biologische Aktivität – auch gegenüber dem Lebenszyklus von Keratinozyten – besitzt das Flavonoid Epigallocatechin-3-gallat. In Studien ließen sich initiale Heilungsraten von bis zu 50% erzielen, allerdings war die Abheilungszeit mit 13 bis 16 Wochen länger als bei Imiquimod und Podophyllotoxin.

Vor allem bei blumenkohlartigen Kondylomen oder ausgedehnten Kondylombeeten sind chirurgische oder physikalische Verfahren indiziert, beispielsweise die Entfernung mit Kürette oder Elektrokauter. Im Gegensatz zu den Verrucae vulgares wird die Durchführung einer CO2-Laser-Ablation hier mehr empfohlen, vor allem bei intraanalem oder intravaginalem Befall. Da sich Kondylome im Gegensatz zu gewöhnlichen Warzen weniger zur Tiefe hin ausdehnen, ist bei guter Erfahrung des Operateurs das Risiko einer Narbenbildung geringer.

Angesichts einer Rezidivrate von bis zu 50% empfiehlt sich allerdings eine adjuvante Behandlung mit Imiquimod unmittelbar nach Reepithelialisierung der Wunden.

Bei kleinen, einzeln stehenden Condylomata acuminata kann das Auftragen von Trichloressigsäure (bis 85%) mit dem Wattetupfer auch im Schleimhautbereich Heilungsraten bis zu 80% erzielen. Von Nachteil sind die starken brennenden Schmerzen, zumal das Verfahren im wöchentlichen Abstand wiederholt werden muss. Bei unsachgemäßem Vorgehen besteht die Gefahr tiefer, narbig abheilender Ulzerationen.

Auch die kostengünstige Kryotherapie zeigt im Genitoanalbereich gute Resultate, zwischen 50 und 90% kleinerer, auch intrananaler Warzen heilen ab. Allerdings kommt es in bis zu 75% der Fälle zu einem Rezidiv, weswegen sich auch hier eine zusätzliche topische Behandlung empfiehlt. 

Literatur

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 [3] Rübben A. Klinischer Algorithmus zur Therapie von kutanen, extragenitalen HPV-induzierten Warzen. Hautarzt 2011;62:6-16.

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 [5] Streit M, Braathen LR. Therapie von Warzen. Schweiz Med Forum 2001;34:839-847.

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 [8] Ockenfels HM, Hammes S. Laser in der Therapie der Warzen. Der Hautarzt 2008;59:116-123.

 [9] Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), et al. Prävention, Diagnostik und Therapie der HPV-Infektion und präinvasiver Läsionen des weiblichen Genitale. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 015/027,2008.

[10] Leitlinie der Deutschen STD-Gesellschaft in Zusammenarbeit mit der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft. Condylomata acuminata und andere HPV-assoziierte Krankheitsbilder von Genitale, Anus und Harnröhre. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 059/001,2006.

 

Autor

Clemens Bilharz ist Facharzt für Anästhesie und Intensivmedizin und zusätzlich als wissenschaftlicher Fachzeitschriftenredakteur ausgebildet. Er ist als Autor und Berater für Fachverlage und Agenturen tätig.

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