Arzneimittel und Therapie

Aussicht auf Heilung

Der neue Protease-Inhibitor Sofosbuvir ergänzt Hepatitis-C-Therapieoptionen

Die Verbreitung des Hepatitis-C-Virus (HCV) mit mehr als 170 Millionen Infizierten weltweit stellt eine große Herausforderung dar. Trotz verfügbarer Therapien sind die Hepatitis-C-bedingten Mortalitätsraten hoch und überholten jüngst die HIV-assoziierten Todesfälle in den USA. Nachdem 2011 mit den HCV-Protease-Inhibitoren Telaprevir und Boceprevir neue Hoffnungsträger in der Bekämpfung des HC-Virus zugelassen wurden, stehen 2014/2015 gleich mehrere noch aussichtsreichere Kandidaten aus der Gruppe der direkt wirkenden antiviralen Mittel in den Startlöchern. Als erster Vertreter der Untergruppe der NS5B-Polymerase-Inhibitoren wurde Sofosbuvir (Sovaldi®) Anfang dieses Jahres zugelassen.

Jahrelang stand zur Behandlung der chronischen Hepatitis C nur die Interferon-Therapie zur Verfügung, später modifiziert durch pegyliertes Interferon alfa (PegINF-α) in Kombination mit dem Virustatikum Ribavirin (RBV, Copegus®). Die Heilungschancen für den in Europa verbreiteten HCV-Genotyp 1 betragen unter dieser Kombinationstherapie allerdings weniger als 50%, der Therapieerfolg wird dabei oft durch die langwierige und nebenwirkungsreiche Behandlung gefährdet. Auf der Suche nach besser wirksamen, sichereren und oral zu applizierenden Wirkstoffen wurde 2011 mit der Zulassung von Boceprevir und Telaprevir der erste Durchbruch erzielt (Heilungsraten bis zu 75% bei nicht vorbehandelten Patienten). Fortan stellte die Tripeltherapie (pegINFα, RBV und Telaprevir [Incivo®] bzw. Boceprevir [Victrelis®]) nach Leitlinienempfehlung die neue Standardtherapie zur Behandlung der chronischen Hepatitis C des Genotyps 1 dar. Die HCV-Protease-Inhibitoren Telaprevir und Boceprevir zählen zu den sogenannten direkt wirkenden antiviralen Mitteln (direct-acting antiviral agents, DAA). Den DAAs ist gemeinsam, dass sie die Replikation der Virus-RNA unterdrücken und somit direkt in den Lebenszyklus des HC-Virus eingreifen. Man unterscheidet derzeit vier Gruppen, die an drei viralen Proteintargets angreifen: NS3/4A-Protease-Inhibitoren, NS5B-Polymerase-Inhibitoren (nukleosidisch oder nicht-nukleosidisch) und NS5A-Inhibitoren. Die Hepatitis-C-Therapie der Zukunft wird vermutlich aus einer Kombination von zwei oder mehreren DAAs verschiedener Gruppen bestehen. Erreichbare Ziele einer solchen Kombination sind ein geringes Resistenzrisiko, eine kurze Behandlungsdauer (z.B. zwölf Wochen), ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR) und damit eine Heilung der Erkrankung. Eine Übersicht über die bereits zugelassenen oder noch in der klinischen Entwicklung befindlichen direkt wirkenden antiviralen Mitteln bietet die Tabelle.

Erfolg versprechende orale Therapie mit Sofosbuvir

Sofosbuvir wurde Anfang des Jahres zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen als Teil einer Zweifach- oder Dreifachkombinationstherapie mit Ribavirin und pegyliertem Interferon alfa zugelassen. Die Dauer der Therapie richtet sich nach vorhandenem HCV-Genotyp, welcher auch Einfluss darauf hat, ob pegyliertes Interferon alfa Bestandteil der Therapie ist oder die Behandlung Interferon-frei erfolgt. Für die in Europa größte Patientengruppe, welche mit Viren vom Genotyp 1 befallen ist, ist eine zwölfwöchige Kombinationstherapie aus Sofosbuvir mit Ribavirin und Peg-interferon alfa vorgesehen. Die Therapiedauer sollte gegebenenfalls auf 24 Wochen ausgeweitet werden, falls der Patient einer Subgruppe angehört, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien assoziiert war. Zu diesen zählen fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin.

Sofosbuvir bzw. sein pharmakologisch wirksamer Metabolit GS-461203 ist ein sogenannter Nukleotidanalog-Inhibitor der HCV-NS5B-Polymerase, die eine entscheidende Rolle bei der Virus-Replikation spielt (siehe Abb.). Man spricht von nukleosidischer Inhibition, da der Sofosbuvir-Metabolit anstelle von Nukleosiden in die Virus-RNA eingebaut wird (mithilfe der NS5B-Polymerase), was zum gewünschten Kettenabbruch führt. Eine Synthese funktionsfähiger viraler Proteine unterbleibt.

Das HC-Virus ist ein lineares, einsträngiges umhülltes RNA-Virus. Es wird wahrscheinlich in die Zellen durch Rezeptor-vermittelte Endozytose aufgenommen (1). Nach der Penetration in die Wirtszelle wird die genomische RNA aus dem Viruspartikel in das Zytoplasma der Zielzelle freigesetzt (2). Es formiert sich ein Replikasekomplex, der mit der Membran des endoplasmatischen Retikulums assoziiert ist (3). Ein entscheidender Schritt bei der HC-Virusreplikation ist die Vermehrung der viralen RNA. Dazu synthetisiert das Enzym NS5B-Polymerase einen Negativstrang der viralen (+)RNA als Matrize für die folgende Synthese weiterer Plusstränge (4). Anschließend werden neue Vironen gebildet (5) und die HCV-Partikel aus der Zelle ausgeschleust (6). Sofosbuvir wird als falscher Baustein von dem Enzym NS5B-Polymerase in die HCV-RNA-Kette eingebaut, was zum Kettenabbruch führt.

Studienlage

Sofosbuvir führte in den zulassungsrelevanten klinischen Studien zu einer dramatischen Senkung der Viruslast. Der primäre Endpunkt der Studien war ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR), welches als nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast zwölf Wochen nach Behandlungsende definiert wird (SVR 12). Die anhaltende Virus-Suppression über das Therapieende hinaus erzielten z.B. in der NEUTRINO-Studie 90% der nicht vorbehandelten Studienteilnehmer, welche eine Dreifachkombination aus PegINF-α, Ribavirin und Sofosbuvir erhielten. Auch bei vorbehandelten Patienten, die unter einer vorhergehenden Interferon-Therapie keine SVR erzielt hatten, zeigte Sofosbuvir Erfolg (FUSION-Studie). Hier wiesen 50% der über zwölf Wochen und sogar 71% der über 16 Wochen mit Ribavirin co-therapierten Patienten ein dauerhaftes virologisches Ansprechen auf. Der Therapieerfolg wird jeweils beeinflusst vom vorhandenen Genotyp und vom Zirrhose-Status (Patienten mit Zirrhose zeigen niedrigere Heilungsraten). Dass mit der Kombination von Sofosbuvir mit weiteren DAAs noch bessere Ergebnisse erreicht werden können, zeigte die Veröffentlichung der ION-2-Studie. Hier wurde Sofosbuvir in einer fixen Kombination mit Ledipasvir, einem noch nicht zugelassenen NS5A-Inhibitor, bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion eingesetzt, welche nicht auf eine vorangegangene Interferon-basierte Therapie angesprochen hatten. Patienten der vier Studiengruppen erhielten entweder die fixe Kombination aus Ledipasvir und Sofosbuvir für zwölf oder 24 Wochen oder die Kombination plus Ribavirin für zwölf oder 24 Wochen. Hiermit wurden SVR-12-Raten von 94% (Ledipasvir-Sofosbuvir für zwölf Wochen) bis 99% (Ledipasvir-Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin für 24 Wochen) erreicht. Nur 2% der Studienteilnehmer, die zunächst auf die Behandlung ansprachen, erlitten nach dem Therapieende einen Rückfall. Hierbei handelte es sich immer um Patienten, die eine zwölfwöchige Therapie erhielten. Faktoren, die den Rückfall förderten, konnten nicht identifiziert werden. Für die feste Kombination aus Ledipasvir und Sofosbuvir hat Gilead Sciences bei der FDA und der EMA einen Zulassungsantrag eingereicht. Von der FDA wurde die Kombinationstherapie bereits als bahnbrechende Therapie (breakthrough therapy) eingestuft.

Steckbrief: Sofosbuvir

Handelsname: Sovaldi

Hersteller: Gilead Sciences GmbH, München

Einführungsdatum: 15. Februar 2014

Zusammensetzung: 400 mg Sofosbuvir

Stoffklasse: direkt wirkendes antivirales Mittel; ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Indikation: Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosierung: einmal täglich 400 mg zusammen mit einer Mahlzeit

Sofosbuvir

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Nebenwirkungen: Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin stimmten mit dem erwarteten Sicherheitsprofil der Therapie mit Ribavirin und Peginterferon alfa überein, ohne dass es zu einer Vermehrung von Häufigkeit oder Schweregrad der erwarteten Nebenwirkungen kam. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Blutbildveränderungen, verminderter Appetit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Dyspnoe, Husten, gastrointestinale Störungen und Hautreaktionen.

Wechselwirkungen: starke P-gp-Induktoren wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin können zu einer Abnahme der Plasmakonzentration des P-gp-Substrats Sofosbuvir führen, wodurch dessen therapeutische Wirkung vermindert wird. Diese Arzneimittel sollten deshalb nicht zusammen mit Sofosbuvir angewendet werden.Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Sofosbuvir wird nicht zur Anwendung als Monotherapeutikum empfohlen und muss in Kombination mit anderen antiviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit Hepatitis C verschrieben werden. Zur Behandlung von Kindern unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Dosierung und Einnahmehinweise

Die Initiierung und Überwachung der Therapie mit Sofosbuvir sollte einem in der Behandlung der chronischen Hepatitis C erfahrenen Arzt vorbehalten sein. Sovaldi® 400 mg Filmtabletten werden einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen, da dann die Resorption im Vergleich zum Nüchternzustand verbessert ist. Für die Effektivität der Therapie ist eine gute Therapietreue Voraussetzung, und es wird empfohlen, die Tablette möglichst immer zur gleichen Zeit einzunehmen. Wurde die Einnahme vergessen und liegt der übliche Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurück, sollte die Gabe nachgeholt werden. Die darauffolgende Dosis sollte wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Liegt der übliche Einnahmezeitpunkt 18 Stunden oder mehr zurück, sollte der Patient die vergessene Dosis auslassen und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen. Kommt es innerhalb von zwei Stunden nach Einnahme von Sofosbuvir zu Erbrechen, ist eine Wiederholung der Gabe erforderlich. Liegt die Einnahme hingegen mehr als zwei Stunden zurück, sollte keine zusätzliche Dosis gegeben werden, da in dem zurückliegenden Zeitfenster schon der größte Wirkstoffanteil resorbiert wurde. Aufgrund eines bitteren Geschmacks sollte die Tablette stets als Ganzes geschluckt und weder zerkleinert noch zerkaut werden. Bei älteren Patienten, bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung wird bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/ 1,73 m2) nicht empfohlen, da weder Daten zur Sicherheit noch eine geeignete Dosierung zur Verfügung stehen.

Nebenwirkungen

Unter einer (Peg-)Interferon- oder Ribavirin-Behandlung ist häufig ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch zu beklagen. Dabei handelt es sich nicht immer um schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), sondern um solche, die über die lange Therapiedauer von einem Jahr nicht zu tolerieren sind. Verglichen mit der UAW-Inzidenz und -Schwere der bisherigen Standardtherapien scheint die Verträglichkeit von Sofosbuvir gut zu sein. Im Rahmen der zulassungsrelevanten Studien zählten Fatigue, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit zu den häufigsten Nebenwirkungen. Dabei war in der ION-2-Studie die Nebenwirkungsinzidenz der Kombination aus Ledipasvir-Sofosbuvir bei den Teilnehmern höher, die der 24-wöchigen Therapiegruppe angehörten (81% vs. 67% bei der zwölfwöchigen Therapiegruppe). Die Teilnehmer, die zusätzlich mit Ribavirin behandelt wurden, zeigten erwartungsgemäß höhere Raten der bereits unter Ribavirin bekannten Nebenwirkungen Fatigue, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Gelenkschmerzen, Husten, Hautausschlag, Gereiztheit, Dyspnoe und Anämie. Beispielsweise waren die Veränderungen im Hämoglobin-Spiegel unter Ribavirin-cotherapierten Patienten ausgeprägter. Hier betrug die Abnahme nach zwölfwöchiger Behandlungsdauer 2,5 g/dl im Vergleich zu 0,5 g/dl der Ribavirin-freien Therapie. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nur in den beiden Therapiegruppen mit 24-wöchiger Behandlungsdauer beobachtet. In der Veröffentlichung der ION-2-Studie wird mehrfach erwähnt, dass keiner der 440 Teilnehmer die Studie vorzeitig aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen hat. Dies kann positiv gewertet werden. Allerdings könnte hier auch ein Bias vorliegen, da das vom Unternehmen entwickelte Studiendesign Teilnehmer ausschloss, die eine vorangegangene Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen hatten. Die Autoren begründen die Wahl dieses Ausschlusskriteriums damit, dass eine Studienpopulation gesucht war, die nicht auf vorangegangene Therapien angesprochen hatte (Non-Responder), egal ob positiv oder negativ. Hiermit könnte jedoch eine Selektion von Patienten mit niedrigerer Nebenwirkungs-„Anfälligkeit“ vorgenommen worden sein.

Wechselwirkungen

Sofosbuvir ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und sollte daher nicht gemeinsam mit Rifampicin (auch Rifabutin und Rifapentin), Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital und dem in der Selbstmedikation beliebten Johanniskraut – potenten intestinalen Induktoren des P-gp – angewendet werden. Aufgrund der Interaktionen mit Induktoren des Wirkstofftransporters P-gp kann es zu sinkenden Plasmaspiegeln von Sofosbuvir kommen, die mit einer nicht ausreichenden therapeutischen Wirkung einhergehen.

Fazit

Für Patienten mit chronischer Hepatitis C und ihre behandelnden Hepatologen eröffnen sich derzeit mit der Einführung der direkt wirkenden antiviralen Mittel neue Horizonte. Die Aussicht auf eine Interferon-freie Therapie mit herausragenden Heilungschancen scheint gegeben. Der Preis des Erfolgs ist nicht nur sprichwörtlich hoch. Das Gros der Patienten wird sich aber die innovativen außerordentlich teuren Therapien nicht leisten können. Es bleibt abzuwarten, wie der Wettbewerb unter den in der Pipeline steckenden DAAs die Preispolitik der Hersteller beeinflussen wird. 

Quelle

Virushepatitis C im Jahr 2012. Epidemiologisches Bulletin des Robert Koch-Instituts Nr. 30, 29. Juli 2013.

Fachinformation Sovaldi®, Stand April 2014.

Afdhal N et al. Ledipasvir and Sofosbuvir for Previously Treated HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med 2014; 370: 1483‒1491.

Hill A et al. Minimum Costs for Producing Hepatitis C Direct-Acting Antivirals for Use in Large-Scale Treatment Access Programs in Developing Countries. Clin Infect Dis. (2014) doi: 10.1093/cid/ciu012.

Dossierbewertung A14-05: Sofosbuvir – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) 29. April 2014.

IQWiG-Bewertung hat den Innovationscharakter von Sovaldi® nicht umfassend abgebildet. Presseerklärung Gilead Sciences vom 6. Mai 2014.

 

Apothekerin Dr. Verena Stahl

 

Der Preis des Erfolgs 

Ein Gastkommentar von Verena Stahl

Apothekerin Dr. Verena Stahl

Ähnlich wie bei Incivo® (Telaprevir), dessen monatliche Kosten bei 12217,09 Euro liegen (plus Ribavirin- und Peginterferon-Kosten), ist auch der Monatspreis von Sovaldi® (Sofosbuvir) astronomisch hoch: 19999,46 Euro! Aus Sicht vieler Kritiker rechtfertigen weder die Herstellungskosten noch die Vorteile verglichen mit einer Ribavirin-/Peginterferon-Therapie diesen frei vom Hersteller festgelegten Preis für Sofosbuvir. Nach Einschätzung britischer Wissenschaftler betragen die geschätzten Herstellungskosten pro zwölfwöchiger Therapie nur 68 bis 136 Dollar. Doch das lukrative Geschäft mit einer kaum greifbar hohen Zahl erkrankter Patienten lockt. Die meisten Hepatitis-C-Infizierten leben jedoch in armen Regionen der Welt, weshalb ein für sie vergünstigter Preis gefordert wurde. Dies umzusetzen scheint allerdings wenig wahrscheinlich, zu befürchten ist ein drohender Schwarzmarktverkauf an Patienten in Industrieländern. Ausschlaggebend für den hohen Preis werden die Investitionskosten des Herstellers Gilead Sciences sein. Dieser hatte vor zwei Jahren für 11,2 Milliarden US-Dollar den Sofosbuvir-Entwickler Pharmasset Inc. übernommen.

Wie steht es zunächst um die Nutzenbewertung dieses neuen Arzneimittels durch den G-BA und das IQWiG (siehe auch Kasten "Der lange Weg der Nutzenbewertung")? Einen Hinweis auf einen Zusatznutzen sieht das IQWiG nur für den Genotyp 2 und weist eine Bewertung aller übrigen Typen aufgrund methodischer Studienmängel zurück. Das IQWiG ist konsequent, nur Studiendaten zu bewerten, die alle formalen Kriterien erfüllen und eine wirkliche Vergleichbarkeit erlauben. Dass dies Gilead Sciences nicht gefiel, war zu erwarten. Dementsprechend entrüstet reagierte man in einer Presseerklärung. Das IQWiG werde mit seiner Bewertung dem großen Innovationscharakter von Sofosbuvir und dessen Bedeutung für die Patientenversorgung nicht gerecht. Das Unternehmen bemängelt insbesondere, dass formelle Kriterien der Hinderungsgrund gewesen seien, weshalb das IQWiG keine Bewertung anderer Genotypen als Typ 2 vorgenommen habe. Es vertraue darauf, dass der G-BA in seiner endgültigen Entscheidung, bei der auch versorgungsrelevante Aspekte berücksichtigt würden, den „unbestrittenen Nutzen für die betroffenen Patienten“ abbilden wird. Nun liegt der „schwarze Peter“ aber erst einmal wieder beim Hersteller, und er hat die Möglichkeit, bis zum 23. Mai 2014 in einer Stellungnahme die frühe Nutzenbewertung zu kommentieren, bevor der G-BA schlussendlich über den Zusatznutzen beschließt.

Sofosbuvir ist sicherlich innovativ und von besonderem Interesse für die Patientenversorgung, aber zu diesem Preis? Dies zu beurteilen, ist Aufgabe der Kosten-Nutzen-Bewertung des neuen Arzneimittels. Von monetärem Vorteil für den pharmazeutischen Unternehmer wird sein, dass die vom G-BA gewählte zweckmäßige Vergleichstherapie bei Genotyp-1-Patienten entweder aus einer dualen pegINF-/RBV-Therapie oder aus einer Therapie mit Peginterferon, Ribavirin UND den neuen teuren HCV-Protease-Inhibitoren Telaprevir oder Boceprevir besteht. Nach § 35b SGB V sucht man nämlich in der Kosten-Nutzen-Bewertung den Vergleich mit anderen Arzneimitteln und Behandlungsformen. Es stellt sich jedoch die nicht ganz unethische Frage, ob der Versichertengemeinschaft eine Kostenübernahme für Sofosbuvir in Höhe von 60.000 bis 120.000 Euro pro behandeltem Patienten (ohne die Kosten für Ribavirin und gegebenenfalls Peginterferon mit einzubeziehen) zuzumuten ist. Oder sind die ökonomischen Auswirkungen der durch bisherige Arzneimittel nicht therapierbaren Patienten und Folgekosten aufgrund von Leberkrebs und Lebertransplantationen bedrohlich genug, den hohen Therapiepreis zu zahlen? Der Preisspirale sollte ein Riegel vorgeschoben werden, wenn man bedenkt, dass die Herstellungskosten gering sind, erst dann lassen sich angemessene Preise für eine innovative Therapie fordern.

Der lange Weg der Nutzenbewertung

Bevor ein pharmazeutisches Unternehmen mit einem neuen Wirkstoff in Deutschland „Kasse machen“ kann, sieht der Gesetzgeber eine Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vor (bis zur endgültigen Nutzenbewertung durch den G-BA ist ein neuer Wirkstoff voll verordnungsfähig und wird zum frei vom Unternehmen festgelegten Preis erstattet). Durch das vom pharmazeutischen Unternehmer eingereichte Dossier mit den darin enthaltenen Studien muss es gelingen, einen Zusatznutzen gegenüber der Vergleichstherapie zu zeigen. In seiner aktuellen Dossierbewertung zu Sofosbuvir geht das vom G-BA beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) nun kritisch mit den eingereichten Unterlagen um. Es sieht einen Hinweis auf einen Zusatznutzen von Sofosbuvir gegenüber der Vergleichstherapie, bestehend aus Ribavirin und Peginterferon, nur bei Hepatitis-C-Patienten, die mit Viren des Genotyps 2 infiziert sind. Für den in Europa am weitesten verbreiteten Genotyp 1 und die Genotypen 3 bis 6 sowie Patienten mit HIV-Coinfektion reichen die vorgelegten Studiendaten laut IQWiG methodisch nicht aus, um einen Zusatznutzen überhaupt zu überprüfen. Außer für den Genotyp 2 (FISSION-Studie) seien nur nicht adjustierte indirekte Vergleiche von Sofosbuvir und der Standardtherapie anstelle der erforderlichen direkten Vergleiche vorgelegt worden. Die Unterlagen seien daher außer für den Genotyp 2 inhaltlich unvollständig und für die Nutzenbewertung nicht geeignet, weshalb der Zusatznutzen als nicht belegt gilt. Aber auch beim Genotyp 2 fehlten laut IQWiG verwertbare Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, und die Bewertung der Nebenwirkungen sei nur eingeschränkt möglich gewesen, jedoch sei ein größerer Schaden als unter der Standardtherapie unwahrscheinlich. Insgesamt sei das vom Gesetzgeber geforderte Ausmaß des Zusatznutzens für Patienten mit Genotyp 2 nicht quantifizierbar, man sieht jedoch in dieser Patientenpopulation einen Hinweis auf einen Zusatznutzen.

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