Arzneimittel und Therapie

Dabrafenib folgt Vemurafenib

Zweiter BRAF-Inhibitor bessert Prognose bei malignem Melanom

Dabrafenib (Tafinlar®; Glaxo Smith Kline) ist neben Vemurafenib (Zelboraf®) ein weiterer neuer BRAF-Inhibitor, der zur Behandlung des weit fortgeschrittenen nicht-resezierbaren malignen Melanoms eingesetzt wird. Mit Dabrafenib steht damit ein weiterer Vertreter der neuen Melanom-Medikamente zur Verfügung, die im Vergleich mit der bisherigen Standardsubstanz zu besseren Therapieergebnissen führen.
Dabrafenib

In den vergangenen Jahren konnten verschiedene Melanom-Untergruppen charakterisiert werden. Bei 40 bis 60% aller malignen Melanome ist eine aktivierende Mutation in der Gen-codierenden Serin-Threonin-Protein-Kinase B-RAF (BRAF) nachweisbar. Die BRAF-Mutation beruht in den meisten Fällen auf dem Austausch der Aminosäure Valin durch die Aminosäure Glutamin an Position 600 (V600E). Das mutierte BRAF-Protein hat eine erhöhte Kinase-Aktivität und führt zu einer unphysiologischen Aktivierung mehrerer Signaltransduktionswege, was ein unkontrolliertes Zellwachstum zur Folge hat (Abb.).

Abb.: Der MAPK-Signalweg (MAPK= Mitogen Activated Protein Kinase) ist beim malignen Melanom besonders häufig betroffen. Er reguliert über nacheinander geschaltete Proteinkinasen das Zellwachstum. (Ras = Rat Sarcoma, BRAF = Serin/Threonin-Protein-Kinase B-Raf, MEK = MAP oder ERK (MAP-Kinase-Kinase).

BRAF-Mutation nachweisen

Der oral verfügbare BRAF-Inhibitor Dabrafenib hemmt selektiv die Aktivität der BRAF-V600-Kinase und unterdrückt nachgeschaltete onkogene Signalwege. Dadurch wird die unregulierte Zellproliferation unterbunden und das Tumorwachstum gehemmt. Dabrafenib ist zugelassen zur Monotherapie erwachsener Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Vor Therapiebeginn muss mithilfe einer validierten Testmethode (PCR, Sequenzierung) eine BRAF-V600-Mutation nachgewiesen werden, eine Behandlung von Melanompatienten mit BRAF-Wildtyp ist nicht vorgesehen.

Vergleich mit Dacarbazin

Die Zulassung von Dabrafenib beruht auf den Ergebnissen mehrerer internationaler, multizentrischer Studien. In der BREAK-3-Studie wurde Dabrafenib mit der früheren Standardsubstanz Dacarbazin bei 250 unbehandelten Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600E-Mutation verglichen. Zum vorab festgelegten Auswertungszeitpunkt im Dezember 2011 hatte Dabrafenib das relative Risiko für Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu Dacarbazin hoch signifikant um 70% verringert (HR = 0,30; p < 0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben lag unter Dabrafenib bei 5,1 Monaten, unter Dacarbazin bei 2,7 Monaten.

Eine Post-hoc-Analyse im Juni 2012 ermittelte eine verlängerte mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 6,9 Monaten unter Dabrafenib versus 2,7 Monaten unter Dacarbazin. Eine weitere Post-hoc-Auswertung vom Dezember 2012 zeigte ein medianes Gesamtüberleben von 18,2 Monaten unter Dabrafenib versus 15,6 Monaten unter Dacarbazin. Die Ein-Jahres-Überlebensrate lag unter Dabrafenib bei 70% und unter Dacarbazin bei 63% (HR = 0,76). (Anmerkung: Da Patienten der Dacarbazin-Gruppe in die Dabrafenib-Gruppe wechseln konnten, führte die hohe Cross-over-Rate zu verzerrten Daten beim Gesamtüberleben).

Auch bei anderen Tumoren?

In weiteren Studien zum Melanom wird Dabrafenib derzeit in Kombinationen mit Trametinib und Ipilimumab untersucht. Ferner wird seine Wirksamkeit bei soliden Tumoren überprüft.

Cave CYP-Induktoren und -Inhibitoren

Die Angaben zur Sicherheit von Dabrafenib beruhen auf Daten von fünf klinischen Monotherapiestudien mit insgesamt 578 Patienten. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen umfassten Hyperkeratosen, Kopfschmerzen, Fieber, Gelenkschmerzen, Fatigue, Übelkeit, Papillome der Haut, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen (siehe Kasten).

Unerwünschte Wirkungen unter Dabrafenib

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen:
Auftreten von Papillomen, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hyperkeratose, Haarausfall, Hautausschlag, Hand-Fuß-Syndrom, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Pyrexie, Fatigue, Schüttelfrost, Asthenie.

Häufige unerwünschte Wirkungen:
Plattenepithelkarzinome der Haut, seborrhoische Keratose, Akrochordon (Saitenwarze), Basalzellkarzinom, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, Verstopfung, trockene Haut, Pruritus, aktinische Keratose, Hautläsion, Erythem, grippeartige Erkrankung, Verringerung LVEF.

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen:
Auftreten neuer primärer Melanome, Überempfindlichkeit, Pannikulitis, Uveitis, Pankreatitis, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Nephritis, QT-Verlängerungen.

Bei der gleichzeitigen Gabe von Dabrafenib und weiteren Arzneistoffen sind unter anderem folgende Interaktionen zu beachten:

  • Dabrafenib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4. Daher sollten starke Induktoren dieser Enzyme, wie etwa Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut, nicht gleichzeitig verabreicht werden, um einen Wirkverlust von Dabrafenib zu verhindern. Eine gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren dieser Enzyme (z.B. Ketoconazol, Nefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Atazanavir) sollte ebenfalls vermieden werden.
  • Dabrafenib ist zudem ein starker Induktor Arzneimittel-abbauender Enzyme (CYP3A4, CYP2Cs, CYP2B6) und von Transportproteinen und kann daher zu einem Wirkungsverlust anderer Arzneimittel führen.
  • Die gleichzeitige Gabe von Dabrafenib mit Warfarin kann zu einer verringerten Warfarin-Exposition führen. Eventuell sind zusätzliche INR-Kontrollen erforderlich.
  • Den pH-Wert des Magens erhöhende Mittel (z.B. Protonenpumpeninhibitoren) können die Bioverfügbarkeit von Dabrafenib verringern.

Die empfohlene Dosis von Dabrafenib beträgt 150 mg (zwei 75-mg-Kapseln) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg). Dabrafenib sollte mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden, mit einem Abstand von ungefähr zwölf Stunden zwischen beiden Dosen.

Mit Dabrafenib steht ein zweiter wirksamer BRAF-Inhibitor zur Therapie des malignen Melanoms zur Verfügung. Dabrafenib und Vemurafenib scheinen hinsichtlich ihrer Effektivität vergleichbar zu sein, jedoch unterscheidet sich das Nebenwirkungsprofil beider Substanzen. Ein direkter Vergleich zwischen Dabrafenib und Vemurafenib liegt derzeit nicht vor.

Neue Therapiemöglichkeiten beim malignen Melanom

Bis vor einigen Jahren stand zur medikamentösen Therapie des weit fortgeschrittenen Melanoms lediglich das unzureichend wirksame Dacarbazin zur Verfügung. Dann setzte eine sprunghafte Entwicklung neuer Substanzen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus ein.

Bereits zugelassen sind:

  • die BRAF-Inhibitoren Dabrafenib und Vemurafenib
  • das Immuntherapeutikum Ipilimumab

In klinischen Studien werden untersucht:

  • der MEK-Inhibitor Trametinib
  • Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren
  • Antikörper gegen immunmodulatorische Checkpoint-Proteine wie z.B. der PD-(programmed cell death)1-Rezeptorblocker Nivolumab
  • Kombinationen aus PD (Programmed Death)-1-Blockern und Ipilimumab

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

 

Quellen:

S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“. Stand Februar 2013. AWMF-Register-Nummer: 032-024OL.

Hauschild A et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: Dabrafenib (DAB) versus dacarbazine (DTIC) in patients with BRAFV600E-positive mutation metastatic melanoma (MM). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9013).

Fachinformation Tafinlar®, Stand August 2013

www.tafinlar.de (Zugriff am 15. Oktober 2013).

www.clinicaltrials.gov (Zugriff am 15. Oktober 2013).

www.dgho.de/informationen NUB Antrag 2013/2014 Dabrafenib (Zugriff am 15. Oktober 2013).

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