Arzneimittel und Therapie

Dreifache Androgenblockade

Enzalutamid erhöht Überlebenszeit bei Prostatakarzinom

Seit September 2013 ist der Androgenrezeptor-Blocker Enzalutamid (Xtandi®) zur symptomatischen Behandlung des metastasierenden kastrationsresistenten Prostatakarzinoms auf dem Markt. Im Vergleich mit Antiandrogenen der ersten Generation führt Enzalutamid zu einer stärkeren hormonellen Blockade und kann die Überlebenszeit von mehrfach vorbehandelten Patienten um einige Monate verlängern.
Enzalutamid

In frühen Stadien ist das Prostatakarzinom in der Regel hormonsensibel und spricht auf eine operative oder medikamentöse Kastration an. Mithilfe LH-RH-interaktiver Wirkstoffe wird der Testosteronspiegel gesenkt und das Tumorwachstum mehrere Jahre lang unterdrückt. Nach durchschnittlich vier bis fünf Jahren spricht die anti-hormonelle Therapie nicht mehr an, und das Karzinom wird kastrationsresistent. Trotz niedriger bzw. nicht mehr nachweisbarer Konzentrationen an Serumandrogenen schreitet die Krankheit über den Androgenrezeptor-Signalweg fort. In dieser Krankheitsphase bietet sich eine Chemotherapie mit Docetaxel an, deren Erfolg allerdings nur von kurzer Dauer ist, da es in der Regel nach sechs bis zehn Monaten zu einem weiteren Progress kommt. Seit kurzem stehen für dieses weit fortgeschrittene Krankheitsstadium drei neue Therapieoptionen zur Verfügung. Das sind das Zytostatikum Cabazitaxel, der Androgensynthese-Blocker Abirateron und der Androgenrezeptor-Blocker Enzalutamid (siehe Abbildung).

Das Prostatakarzinom hat unbehandelt meist einen langsamen Verlauf, so dass nur bei einer Lebenserwartung von mehr als zehn bis 15 Jahren eine kurative Therapie eingesetzt wird. Im Frühstadium, wenn der Tumor auf die Prostata beschränkt ist, sind die Entfernung der Prostata und eine Strahlentherapie Optionen. Im fortgeschrittenen, metastasierten Stadium wird eine Hormontherapie eingesetzt. Das Prostatakarzinom als androgensensitiver Tumor spricht auf eine Inhibition des Androgenrezeptors an. Enzalutamid greift an drei Stellen in den Androgenrezeptor-Signalweg ein, supprimiert so das Wachstum der Tumorzellen und induziert die Apoptose.

Enzalutamid ist seit September 2013 zur Therapie erwachsener Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zugelassen, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel fortgeschritten ist.

Enzalutamid ist ein starker Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs, der drei Schritte in diesem Signalweg blockiert:

  • Enzalutamid hemmt kompetitiv die Bindung der Androgene an den Androgenrezeptor,
  • unterbindet die Translokation aktivierter Rezeptoren in den Nukleus und
  • inhibiert die Bindung des Rezeptors an die DNA.

Diese Blockade erfolgt auch bei einer Überexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinomzellen, die resistent gegenüber Antiandrogenen sind. In der Folge verringert Enzalutamid das Wachstum der Prostatakarzinomzellen und kann eine Apoptose sowie eine Tumorregression induzieren. In präklinischen Studien zeigte Enzalutamid keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor.

An der doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Zulassungsstudie AFFIRM (A Study Evaluating the Efficacy and Safety of the Investigational Drug MDV3100) nahmen 1199 Männer teil, die an einem progredienten kastrationsresistenten Prostatakarzinom erkrankt waren. Patienten mit einer Neigung zu Krampfanfällen waren von der Studie ausgeschlossen. Bei allen Probanden war es unter einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie zu einem erneuten Tumorprogress gekommen. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Enzalutamid pro Tag oder ein Placebo. Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Studie wurde im November 2011 nach einer Zwischenanalyse abgebrochen, als 520 Patienten verstorben waren. Zu diesem Zeitpunkt war ein signifikanter Vorteil für Enzalutamid eindeutig erkennbar und den Probanden der Placebo-Gruppe war die Einnahme von Enzalutamid gestattet. Das Gesamtüberleben lag in der Enzalutamid-Gruppe bei 18,4 Monaten, unter der Placebo-Therapie bei 13,6 Monaten. Das entspricht einem statistisch signifikant verlängerten Gesamtüberleben von median 4,8 Monaten. Das Mortalitätsrisiko wurde um 37% reduziert. Auch bei sekundären Endpunkten wie etwa der Lebensqualität sowie im Hinblick auf die Progression und das Ansprechen war Enzalutamid Placebo überlegen (s. Tabelle).

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Enzalutamid waren Fatigue, Diarrhö, Hitzewallungen, Schmerzen im Bewegungsapparat und Kopfschmerzen. Krampfanfälle traten in der Studie bei weniger als 1% der Patienten auf.In einer weiteren Studie werden derzeit Wirksamkeit und Sicherheit von Enzalutamid als Monotherapie bei Patienten untersucht, die noch nie eine Hormontherapie erhalten hatten.

Dosierung und Hinweise für den Patienten

Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg Enzalutamid (vier Kapseln) als tägliche Einmalgabe. Die Kapseln sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt werden und können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, dasselbe gilt für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Enzalutamid kann die Verkehrstüchtigkeit gering beeinflussen. Da nicht bekannt ist, ob Enzalutamid oder seine Metaboliten im Sperma auftreten, sollte während der Behandlung mit Enzalutamid bei intimen Aktivitäten mit einer Schwangeren ein Kondom verwendet werden. Bei sexuellem Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter sind ein Kondom sowie eine weitere zuverlässige Verhütungsmaßnahme erforderlich.

Kontraindikationen und Wechselwirkungen

Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Faktoren ist unter der Enzalutamid-Therapie besondere Vorsicht geboten. Bei der Einnahme weiterer Arzneimittel ist Folgendes zu beachten: Enzalutamid ist ein potenter Enzyminduktor. Es verstärkt die Synthese verschiedener Enzyme und Transporter und kann zu einem Wirksamkeitsverlust vieler gängiger Arzneimittel führen. Bevor die Behandlung mit Enzalutamid begonnen wird, sollte man sich einen Überblick über die gleichzeitig angewendeten Arzneimittel verschaffen. Des Weiteren sollte die gleichzeitige Behandlung mit Warfarin- und Cumarin-artigen Antikoagulanzien vermieden werden. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) oder Induktoren (z.B. Rifampicin) von CYP2C8 sollten während der Behandlung mit Enzalutamid vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden. Unter Umständen ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen und Hitzewallungen; häufig können Neutropenien, visuelle Halluzinationen, Angst, kognitive Störungen, Gedächtnisstörungen, Hypertonie, trockene Haut, Juckreiz, Frakturen (mit Ausnahme pathologischer Frakturen) und Stürze auftreten. Zu den gelegentlich vorkommenden unerwünschten Wirkungen gehören Amnesien, Aufmerksamkeitsstörungen, Leukopenien und Krampfanfälle. Laut Hinweis der Fachinformation unterliegt Xtandi® einer zusätzlichen Überwachung, um neue Erkenntnisse zur Therapiesicherheit rasch erfassen zu können.  

Quelle

Fachinformation Xtandi® (Stand Juni 2013).

Scher H et al. Effect of MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor (ARSI), on overall survival in patients with prostate cancer postdocetaxel: Results from the phase III AFFIRM study. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 5; abstr LBA1).

Scher I et al. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197.

Smith M et al. Efficacy and safety of enzalutamide (ENZA) monotherapy in hormone-naive prostate cancer (HNPC). JCO 31, 2013 (suppl. Abstr. 5001).

 

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

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