Neue Tyrosinkinasehemmer

In Deutschland erkranken jährlich etwa 1500 Menschen an einer chronisch-myeloischen Leukämie (CML). Die Erkrankung beginnt oft schleichend und ohne spezifische Symptome, meist zwischen dem 55. und 60. Lebensjahr. Ausgelöst wird die chronisch-myeloische Leukämie durch eine überschießende Vermehrung von malignen umgewandelten myeloischen Stammzellen. Als Folge kommt es zu einer starken Vermehrung der Granulozyten im Blut.

Bei über 90% der CML-Patienten ist eine charakteristische Mutation nachweisbar, das sogenannte Philadelphia-Chromosom, auf dem die Gene abl von Chromosom 9 und bcr von Chromosom 22 miteinander verschmolzen sind. Das dadurch entstehende Fusionsprotein, Bcr-Abl, ist eine Kinase mit einer dauerhaft gesteigerten Aktivität.

Tyrosinkinase-Inhibitoren hemmen Wachstum der Krebszellen

Um die Aktivität des abnormen, überaktiven Proteins Bcr-Abl-Kinase und dadurch die Bildung von Krebszellen zu hemmen, werden Tyrosinkinase-Inhibitoren eingesetzt. Dazu gehören seit 2002 Imatinib (Glivec^®), später folgten Dasatinib (Sprycel^®) und Nilotinib (Tasigna^®). Die Wahl des Wirkstoffs orientiert sich an der Vorbehandlung und dem Mutationsstatus. Imatinib hat die Überlebenschancen von Patienten mit CML deutlich verbessert. Nach sechs Jahren sind unter einer Primärtherapie mit Imatinib noch 88% der Patienten am Leben, und weniger als 5% sind an den Folgen einer CML verstorben. Jedoch können Imatinib, Dasatinib und Nilotinib ihre Wirkung verlieren, wenn Punktmutationen in der Bcr-Abl-Kinasedomäne ihre Bindung verhindern. Dadurch wird das Ansprechen verringert, und Bcr-Abl wird wieder aktiv.

Neue Wirkstoffe: Bosutinib und Ponatinib

Bosutinib und Ponatinib sind zwei weitere orale Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Therapie von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML. Beide wirken wie andere Kinase-Inhibitoren, indem sie die Bcr-Abl-Kinase blockieren, die zur Entwicklung einer CML führt. Bosutinib wirkt bei den meisten gegen Imatinib resistenten Formen von Bcr-Abl sowie bei vielen Dasatinib- und Nilotinib-Resistenzen.

Bosutinib ist in allen drei Phasen der Erkrankung bei Patienten indiziert, die mit mindestens einem Tyrosinkinase-Inhibitor vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib als nicht geeignet erscheinen. Das bedeutet, dass Bosutinib frühestens als Zweit-Linien-Therapie eingesetzt werden darf. Die empfohlene Dosis von einmal täglich 500 mg wird zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit auf 400 mg reduziert oder auf 600 mg gesteigert werden.Das neue Ponatinib wirkt auch bei der T315I-Mutation, bei der die vier anderen bisher zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren unwirksam sind. Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 45 mg oral.  |

Quelle

Fachinformation von Bosutinib, Stand März 2013.

Fachinformation von Ponatinib, Stand Juli 2013.