Hypoglykämie – die unterschätze Gefahr bei Diabetes mellitus

Hypoglykämien stellen im Alltag von Diabetikern

ein großes Problem dar. Die Gründe sind vielfältig:

• Die Angst vor Hypoglykämien ist in der klinischen Praxis das größte Hindernis bei der Einstellung der Blutzuckerwerte auf den Zielbereich.
• Bei häufigen Hypoglykämien lässt die Wahrnehmung für Unterzuckerungen nach, auch ist dann mit einer verminderten hormonellen Gegenregulation zu rechnen.
• Mit höherem Alter und mit längerer Erkrankungsdauer nimmt die Rate der Hypoglykämien meist zu.
• Besonders problematisch sind nächtliche Hypoglykämien, da sie häufig nicht erkannt werden.

Hypoglykämien bergen akute Gefahren für Patienten:

• kognitive Probleme,
• Reaktionsminderung mit einem hohen Risiko besonders im Straßenverkehr,
• Angstzustände,
• Krankenhauseinweisungen
• Spätfolgen wie erhöhtes kardiovaskuläres Risiko,
• unmittelbare Todesfälle.

Häufig auftretende schwere Hypoglykämien können wahrscheinlich auch eine Demenz begünstigen.

Daher ist es wichtig, dass die Patienten geschult und beraten werden und dass die Therapie individuell angepasst und optimiert wird.

Die Angst vor Hypoglykämien soll trotzdem keine Entschuldigung für eine schlechte Blutzuckereinstellung sein.

Keine einheitlichen Grenzwerte

Da die Wahrnehmung der Hypoglykämie individuell unterschiedlich sein kann, sind die Werte weltweit nicht einheitlich definiert. Die American Diabetes Association (ADA) hat den Blutglucose-Grenzwert auf 70 mg/dl oder 3,88 mmol/l festgesetzt [1]. In der Praxis wird unterschieden, ob die Patienten in der Lage sind, eine Hypoglykämie selbst zu behandeln (leichte bis moderate Form), oder auf Fremdhilfe angewiesen sind (schwere Hypoglykämien).

Schwere Hypoglykämien treten insgesamt häufiger auf bei Patienten mit Diabetes Typ 1 [2].

• Diabetes Typ 1: 0,6 bis 1,7 schwere Episoden/Patientenjahr;
• bei Typ 2-Diabetes, bei insulinpflichtigen Patienten 0,30 bis 0,70 schwere Episoden/Patientenjahr

Nach neueren Untersuchungen kommen Blutzuckerwerte von unter 70 mg/dl (3,88 mmol/l), auch bei Typ 2, wesentlich häufiger vor als ursprünglich angenommen. So weisen Patienten mit Typ 1 im Schnitt 2,1 hypoglykämische Episoden pro Tag auf, Patienten mit Typ 2 kommen im Durchschnitt auf eine hypoglykämische Episode pro Tag [3].

Wer ist besonders gefährdet?

Als Risikofaktoren für Hypoglykämien gelten insbesondere [4]:

• höheres Alter,
• eine längere Erkrankungsdauer,
• die Anzahl vorangegangener Hypoglykämien,
• Hypoglykämiewahrnehmungsstörung,
• eine aggressive Therapie mit einem niedrigeren HbA_1c -Wert
• sowie Niereninsuffizienz und andere Komorbiditäten.

Hypoglykämie ist eine der häufigsten Nebenwirkungen sowohl der Insulintherapie als auch der oralen Antidiabetika, insbesondere Sulfonylharnstoffe (wie Glibenclamid, Glimepirid, Gliclazid) und Glinide (Nateglinid, Repaglinid).

Hypoglykämien sind der häufigste Grund, dass Diabetiker mit Typ 1 und Typ 2 ihren HbA_1c -Zielwert nicht erreichen.

Klinisches Bild

Die Diagnose Hypoglykämie wird durch die sogenannte Whipple Trias gestellt (Abb. 1).

Die physiologische Antwort des Körpers auf die abfallende Blutglucose-Konzentration ist die Ausschüttung gegenregulatorischer Hormone – die adrenerge Reaktion (mittels Glucagon, Adrenalin und anderen), die eine Aktivierung der autonomen Symptome hervorruft (Abb. 2). Diese Symptome sind ein Frühwarnsystem des Körpers (Zittern, Schwitzen, Herzklopfen ab einem Blutglucose-Spiegel von ca. 65 mg/dl), das helfen soll, durch eine rasche Bereitstellung von Kohlenhydraten und eine bessere Durchblutung die Versorgungssituation zu verbessern und die Blutglucose-Werte anzuheben. Bei einer Blutglucose-Konzentration von unterhalb circa 50 mg/dl treten neuroglykopenische Zeichen mit Einschränkung der Gehirnfunktion (Benommenheit, Verwirrtheit) auf. Wenn der Blutglucose-Spiegel weiter sinkt (ab circa 30 mg/dl), sind Krämpfe bis hin zum Koma möglich (Tabelle 1) [4].

Die Symptome der Hypoglykämie unterteilt man je nach Schweregrad in drei Gruppen: autonome, neuroglykopene und unspezifische Zeichen (Tab. 1).

Problem: Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung

Ungefähr 20 Prozent der insulinpflichtigen Diabetes Typ 1- und Typ 2-Patienten weisen eine Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung auf [4]. Die adrenergen Frühwarnsymptome treten erst bei einem niedrigeren Blutglucose-Wert auf als bei Gesunden, und zwar erst dann, wenn es schon zu einer Verschlechterung der kognitiven Funktion gekommen ist. Die Hypoglykämie kann dadurch häufig nicht mehr durch Zufuhr von Kohlenhydraten selbst behandelt werden [2]. Diese Wahrnehmungsstörung stellt eines der größten Probleme in der klinischen Praxis dar, denn sie kann unbehandelt zu schweren Hypoglykämien mit signifikanten Hirnschäden führen. Deshalb ist in der Praxis eine Schulung der Patienten über Hypoglykämien unerlässlich. Patienten sollten beraten werden, gezielte, von den Krankenkassen finanzierte Schulungen zur Blutglucose-Wahrnehmung (BGAT = Blut Glucose Awareness Training [22]) in Anspruch zu nehmen. Auch das Führen von Blutglucose-Tagebüchern und deren sachgerechte Interpretation in der Apotheke ist von großer Bedeutung, um diesen ernsthaften Konsequenzen vorzubeugen.

Mehr als die Hälfte aller Hypoglykämien treten nachts auf. Diese nächtlichen Unterzuckerungen werden in der Praxis häufig nicht erkannt, aber die Auswertung von kontinuierlichen Blutzuckermessungen (CGM) hat ein enormes Potenzial, um nicht registrierte, insbesondere nächtliche Hypoglykämien zu entdecken. Ein Anstieg der im Rahmen einer Hypoglykämie als Gegenreaktion gebildeten Hormone Adrenalin und Noradrenalin lässt die Betroffenen aufwachen. Im Schlaf ist jedoch der Blutglucose-Grenzwert für die adrenerge Gegenreaktion niedriger, so dass die Hypoglykämie nicht oder verspätet wahrgenommen wird. Mehr als die Hälfte der nächtlichen Hypoglykämien bleiben unbemerkt. Anzeichen wie ein hoher Blutzucker am nächsten Morgen, Abgeschlagenheit und Albträume deuten auf nächtliche Hypoglykämien hin. Der Apotheker sollte seine Patienten gezielt nach nächtlichen Hypoglykämien und diesen Zeichen befragen.

Zu wenig Insulin aus Angst vor Hypoglykämie

Akute Gefahren bergen Hypoglykämien beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen. Bei älteren Patienten und bei Kindern kann es während einer Hypoglykämie-Episode zu besonders gefährlichen Stürzen kommen. Auch die Lebensqualität wird negativ beeinträchtigt. Nach einer neueren Umfrage mit über 2000 Patienten zu nächtlichen Hypoglykämien fühlten sich 79 Prozent der Befragten am Folgetag mäßig oder schwer beeinträchtigt, 45 Prozent hatten Probleme sich zu konzentrieren und 40 Prozent fühlten sich deprimiert. Diese Tatsache hatte dann eine negative Auswirkung auf das Diabetesmanagement, da Patienten aus Angst vor Hypoglykämien nicht mehr ausreichend Insulin spritzten [5].

Langzeitfolgen

Die durch medikamentöse Therapien verursachten Hypoglykämien können körperliche und psychosoziale Morbidität hervorrufen und in seltenen Fällen auch unmittelbare Todesfälle verursachen. So ist das seltene "Dead-in-bed"-Phänomen vor allem bei jungen Patienten mit Diabetes Typ 1 aufgetreten, als Todesursache werden nächtliche Hypoglykämien vermutet [6].

Dass Hypoglykämien die kardiovaskuläre Mortalität erhöhen, scheint zwischenzeitlich gesichert. Da eine Hypoglykämie physiologisch den Anstieg der Catecholamine bewirkt mit der Folge der Steigerung des Blutdrucks, der Herzfrequenz und des Sauerstoffbedarfs des Herzens, ist es nicht auszuschließen, dass vermehrt Myokardischämien und Infarkte auftreten können [2]. Aber auch langfristig ist das Risiko erhöht. Laut einer neuen Studie von Hsu et al., die weltweit Beachtung fand, haben Patienten mit häufigen hypoglykämischen Episoden in einer elfjährigen Nachbeobachtungszeit ein etwa doppelt so hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und ein zweieinhalbfach erhöhtes Risiko für Klinikeinweisungen oder Tod [10].

Drei ältere Berichte haben gezeigt, dass zwei bis vier Prozent der Typ-2-Diabetes-Patienten und bis zu zehn Prozent der Patienten mit Typ 1 an Folgen der Hypoglykämien verstorben sind [6, 7]. In den großen ACCORD- (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) und VADT-Studien (Veterans Affairs Diabetes Trial) sind in der Intensivbetreuungsgruppe vermehrt Todesfälle aufgetreten, diese Gruppen wiesen auch deutlich mehr schwere Hypoglykämien auf [8, 9].

Als kurzfristige Auswirkung und selbst bei leichten Hypoglykämien kann es ohne adäquate und schnelle Therapie zu Koma, Krämpfen und Todesfällen kommen [11].

Aufgrund dieser Hinweise wurde kontrovers diskutiert, ob schwere Hypoglykämien eine dauerhafte Schädigung der kognitiven Funktion oder gar eine Demenz begünstigen. Eine Studie konnte in einem langen Follow-up über 20 Jahre diesen Zusammenhang zum Glück nicht belegen [12]. Jedoch konnte bei Kindern, insbesondere wenn die erste Diabetesdiagnose in einem Alter unter 5 Jahren erfolgte, nicht ausgeschlossen werden, dass die Hypoglykämien mit einer schlechteren Hirnleistung und schlechteren Schulleistung verbunden sind [13]. Auch bei älteren Menschen (ab 65 Jahren) mit Diabetes Typ 2 wurde in einer Studie gezeigt, dass eine höhere Anzahl schwerer Hypoglykämien das Risiko für das Auftreten einer Demenz erhöht [14]. Somit scheint der Zusammenhang zwischen Hypoglykämien und einem erhöhten Demenzrisiko jedenfalls für sehr junge und ältere Patienten wahrscheinlich zu sein.

Hypoglykämien durch Medikamente

Viele antidiabetische Medikamente einschließlich Insulin, Sulfonylharnstoffe oder Glinide können Hypoglykämien verursachen. Im Gegensatz dazu erhöhen das Biguanid Metformin, Thiazolidine (wie Pioglitazon), Alpha-Glucosidase-Inhibitoren (Acarbose und Miglitol), GLP-1-Rezeptor-Agonisten (Exenatid und Liraglutid) und DPP4-Inhibitoren (Sitagliptin und Vildagliptin) den Insulinspiegel nicht, wenn die Blutglucose niedrig oder im Normbereich ist. Sie verursachen deshalb selbst keine Hypoglykämien. Anders verhält es sich in Kombination mit Insulin. Dann erhöhen Wirkstoffe dieser fünf Klassen das Risiko einer Hypoglykämie.

Unter den geläufigen Sulfonylharnstoffen ist das langwirksame Glibenclamid scheinbar mit einem höheren Risiko einer Hypoglykämie verbunden als die kurzwirksameren Glimepirid oder Gliclazid [15, 21]. Auch eine Umstellung der langwirksamen Sulfonylharnstoffe auf das kürzer wirksame Repaglinid kann im Einzelfall erwogen werden [16].

Bei den Insulinen verursachen langwirksame Basal-Insuline wie Glargin oder Detemir wesentlich weniger nächtliche Hypoglykämien als das klassische NPH-Insulin. Um das Risiko der nächtlichen Hypoglykämien zu reduzieren, empfiehlt sich daher gegebenenfalls auch der Einsatz von Insulinanaloga [17]. Das seit Ende 2012 in Europa zugelassene Insulinanalogon Degludec soll in klinischen Studien sogar noch weniger nächtliche Hypoglykämien hervorgerufen haben als Glargin [19]. Allerdings hat vor kurzem die FDA die Zulassung von Insulin Degludec gestoppt, da die Langzeitergebnisse zur kardiovaskulären Sicherheit noch nicht vorliegen.

Ob die langwirkenden Insulinanaloga auch die Anzahl der schweren Hypoglykämien reduzieren, ist noch nicht eindeutig geklärt. Das gleiche gilt auch für die schnellwirksamen Analoginsuline (Lispro, Aspart, Glulisin), wobei es vereinzelt Studien gibt, die darauf hinweisen, dass Insulinanaloga weniger Hypoglykämien hervorrufen [18].

Individuelle Beratung in der Apotheke

In der Apotheke soll zunächst zusammen mit den Patienten nach möglichen Ursachen der Hypoglykämien geforscht werden. Es könnte unter anderem sein, dass

• nicht genügend Kohlenhydrate eingenommen wurden,
• der Spritz-Ess-Abstand zu gering war,
• eine Wahrnehmungsstörung besteht (Gewöhnung, Nicht-Ernstnehmen),
• Erbrechen, Diarrhö, Gastroparese vorlag,
• sportliche Aktivität ohne Anpassung der Insulindosis stattgefunden hat oder
• Alkohol konsumiert wurde.

In der Apotheke soll auch auf Medikamente, die die Hypoglykämie-Wahrnehmung beeinflussen, geachtet werden. Vorsicht ist geboten bei: Opiaten, Tranquilizern (wie Benzodiazepine) und Valproinsäure. Betablocker können die Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz wird die Halbwertszeit von Sulfonylharnstoffen und Insulin verlängert, deshalb muss hier die Dosis dieser Medikamente reduziert werden.

Auch soll in der Apotheke eine sorgfältige Interaktionsprüfung stattfinden.

Ferner soll eine individuelle und problemorientierte Patientenschulung angestrebt werden, denn dadurch kann die Rate schwerer Hypoglykämien gesenkt werden [20]. Eine große Rolle spielt auch das sogenannte Patienten-Empowerment, bei der der Patient eine aktive Rolle übernimmt, zusammen mit dem/der Apotheker/in die Tagebücher interpretiert und eine Hypoglykämie-Ursachenforschung betreibt (siehe Beitrag "Apotheker coachen Diabetiker" in dieser DAZ).

Hypoglykämie-Management

Die meisten leichten Unterzuckerungen können mit Zufuhr von entweder Glucose (zum Beispiel Traubenzuckertafeln, Dextro Energen) oder 20 g Kohlenhydraten, einem Glucose-haltigen Saft, Keksen, Müsliriegeln oder einer Mahlzeit selbst behandelt werden. Anschließend sollte man langsam resorbierbare Kohlenhydrate wie Brot oder Bananen zu sich nehmen, um den Blutzucker zu stabilisieren. Im Falle einer schweren Hypoglykämie ist eine intramuskuläre Glucagon-Injektion immer dann notwendig, wenn der Patient bereits bewusstlos ist und die oralen Kohlenhydrate nicht einnehmen kann. Die Familienmitglieder sollen entsprechend geschult werden. Glucagon führt zum Anstieg der Blutglucose, die Wirkung hält aber nur kurz an. Wenn der Patient wieder Bewusstsein erlangt hat, muss noch zusätzliche orale Glucose verabreicht werden, zum Beispiel in Form von Traubenzucker-Täfelchen oder Fruchtsaft, um ein erneutes Abfallen des Blutzuckerspiegels zu verhindern. Eine Glucagon-Gabe empfiehlt sich nur, wenn kein eigenes Insulin mehr produziert wird. Beim Typ-2-Diabetes ist sie daher häufig nicht sinnvoll, da Glucagon die Insulinsekretion anregt und auch die Glykogenolyse. Dadurch kann eine bestehende Hypoglykämie intensiviert werden. Beim Typ-2-Diabetiker wird besser intravenös 20-prozentige Glucose-Lösung gegeben. Die Glucagon-Gabe ist bei Sulfonylharnstoff-induzierter Hypoglykämie kontraindiziert.

Vermeidung ist die beste Therapie

Zusammenfassend lässt sich sagen:

• Die beste Therapie einer Hypoglykämie ist ihre Vermeidung.
• Hypoglykämien treten häufiger auf und sind gefährlicher als bisher angenommen.
• Eine individuelle Patientenschulung, die Ermittlung individueller Zielwerte und eine entsprechende Therapieoptimierung sind unerlässlich, um das Risiko der Wahrnehmungsstörung zu senken und damit die Anzahl der schweren Hypoglykämien.
• Hypoglykämien erhöhen die kardiovaskuläre Mortalität.
• Als Spätfolgen der Hypoglykämien kann eine kognitive Verschlechterung bei Kindern und eine Demenz bei älteren Personen nicht ausgeschlossen werden.
• Vor allem bei älteren Diabetikern mit langer Diabetesdauer und kardiovaskulären Komorbiditäten soll ein niedriger HbA_1c nicht "auf Kosten" häufigerer Hypoglykämien angestrebt werden.