Arzneimittel und Therapie

Was bringt das Insulin degludec?

Voraussichtlich in den ersten Wochen des neuen Jahres 2013 wird das neue ultralang wirksame Insulinanalogon Insulin degludec (abgekürzt IDeg) in Europa zugelassen werden [1]. Ärzten und Diabetikern steht dann eine neue, noch länger wirksame Option im bereits vielfältigen Antidiabetika-Markt zur Verfügung. Das neue Basalinsulin erweitert das vorhandene Spektrum insbesondere um eine mit 200 Einheiten/ml höher konzentrierte Formulierung als die europaweit üblichen 100 Einheiten/ml.

Der dänische Hersteller Novo Nordisk beantragte für Insulin degludec drei Zulassungen zur Behandlung von Typ-1- und Typ-2-Diabetikern: Unter dem Handelsnamen Tresiba® zur einmal täglichen Injektion (100 Einheiten/ml), unter dem gleichen Namen mit 200 Einheiten/ml für Patienten mit hohem Insulinbedarf und als Mischinsulin Insulin degludec/aspart (im Verhältnis 70:30) zur ein- bis zweimal täglichen Injektion unter dem Handelsnamen Ryzodeg®. Das Mischinsulin Ryzodeg® wird nach Herstellerangaben vermutlich ein Jahr später als Tresiba® verfügbar sein [1].

Kardiovaskuläre Risiken

In den USA verlief die Beantragung der Zulassung nicht ganz reibungslos: Lediglich mit 8:4 Stimmen stimmten Gutachter eines Beratungsausschusses der FDA für die Einführung von Insulin degludec, belegten diese aber mit Auflagen zur Überprüfung der kardiovaskulären Sicherheit in Postmarketing-Studien. Üblicherweise folgt die FDA den Empfehlungen ihrer Beratungsausschüsse. Ergebnisse einer Metaanalyse aus 16 Studien hatten im Vorfeld einen Hinweis darauf ergeben, dass durch Insulin degludec das zusammengesetzte Risiko aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt oder Schlaganfall und instabiler Angina pectoris um 10% (bei großer Standardabweichung und kleinen Fallzahlen) im Vergleich zu anderen Substanzen (meist Insulin glargin) erhöht war [2]. Nachdem der Hersteller zur weiteren Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit bis dato nicht berücksichtigte Daten nachlieferte, zeigte sich ein noch ungünstigeres Bild [2].

Wirkdauer

Das neue Basalinsulin Insulin degludec weist laut Herstellerangaben eine im Vergleich zu den bekannten langwirksamen Vertretern Insulin glargin (Lantus®) und Insulin detemir (Levemir®) verlängerte Wirksamkeit auf (42 Stunden vs. 24 Stunden vs. < 24 Stunden). Das der langen Wirksamkeit zugrunde liegende Prinzip ist im Aufbau von Insulin degludec begründet, welches durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird. An die Aminosäure Lysin an Position B29 des Insulinmoleküls ist eine C16-Fettsäure konjugiert, Threonin an Position B30 wurde entfernt. Insulin degludec liegt durch die molekularen Veränderungen in Lösung als Dihexamer vor und bildet nach der Injektion bei physiologischem pH-Wert lange Multihexamere. Aufgrund des hohen Molekulargewichts der Multihexamere erfolgt die Insulinresorption langsam und gleichmäßig in Form einzelner Monomere aus dem subkutanen Depot. Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigt im Steady-state-Zustand dadurch einen flachen, peakfreien Verlauf. Die lange Wirkdauer des neuen Insulinanalogons legt eine geringere Applikationsfrequenz als einmal täglich nahe. In einer Studie zeigten sich jedoch vermehrt Hypoglykämien bei einem dreimal wöchentlichen Therapieregime [3], weshalb der Hersteller vermutlich nun lediglich ein einmal tägliches Dosierungsintervall beantragte.

Chancen und Risiken durch U-200-Insulin

Das Besondere an Insulin degludec wird seine Zulassung als U-200-Insulin sein. Mit den bisher üblichen U-100-Insulinen lassen sich pro Injektion maximal 80 Einheiten applizieren, mit der neuen stärker konzentrierten U-200-Formulierung werden dies 160 Einheiten sein [4]. Hiermit trägt der Hersteller den Anforderungen von Patienten mit einem besonders hohen Insulinbedarf, z. B. aufgrund von Insulinresistenz, Rechnung. Eine Insulinresistenz ist häufig einem über Jahre schlecht eingestellten Diabetes geschuldet und findet sich auch oft bei extrem adipösen Typ-2-Diabetikern. Diese Patientengruppen werden in den nächsten Jahren vermutlich zunehmen, nach Schätzungen der EMA benötigen derzeit bereits zwischen 200.000 und 700.000 Patienten in der EU mehr als 80 Einheiten Insulin pro Applikation [4]. Eine U-200-Formulierung birgt aber auch Arzneimitteltherapiesicherheitsrisiken in Form einer Verwechselungsgefahr in sich, mit den Folgen einer Über- oder Unterdosierung. Um diese unter den unterschiedlich konzentrierten Tresiba®-Präparaten zu vermeiden, soll das Packungsdesign unterschiedlich gestaltet und das U-200-Präparat nur in einem vorgefüllten Insulinpen (FlexTouch®) erhältlich sein (um nur in Einheiten und nicht in Millilitern dosieren zu können) [4]. Auch sollen Schulungsmaßnahmen und Informationsbroschüren für Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe dazu beitragen, dass keine der potenziell sehr gefährlichen Verwechselungen auftreten. Interessant ist in diesem Zusammenhang auch die Frage, wie man bei Überdosierungen lang-anhaltend gegensteuert, da Insulin degludec über einen langen Zeitraum aus dem Depot freigesetzt wird.

Untersuchung zu (nächtlichen) Hypoglykämien

Der Hersteller Novo Nordisk weist insbesondere den Studienergebnissen zum Auftreten (nächtlicher) Hypoglykämien Bedeutung zu und informiert in einer Pressemitteilung zu Insulin degludec ausführlich über die Hintergründe und Gefahren dieser unerwünschten Arzneimittelwirkung [5]. Ergebnisse mehrerer Studien, die den Hersteller positiv stimmen, zeigen bei oberflächlicher Betrachtung, dass Insulin degludec im Vergleich zu Insulin glargin bei meist gleichwertiger Reduktion des HbA1c -Wertes Vorteile in der Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien hat. Ein wichtiger Kritikpunkt der FDA ist hierbei, dass sich die Vorteile in der Verminderung nächtlicher Hypoglykämien bei Typ-1-Diabetikern nur dann ergeben, wenn die vom Sponsor der Studien vorgegebene "nächtliche" Zeit von 0:01 Uhr bis 5:59 Uhr betrachtet wird [2]. Insulin degludec wurde jeweils mit der abendlichen Mahlzeit appliziert, während Insulin glargin zu jeder Tageszeit appliziert werden konnte. Wenn man davon ausgeht, dass der maximale Blutglucose-senkende Effekt bei Typ-1-Diabetikern erst nach zwölf Stunden einsetzt, werden vermutlich mehr hypoglykämische Ereignisse in den frühen Morgenstunden auftreten. Der Hersteller wurde daher aufgefordert, in seinen Berechnungen die nächtliche Episode um zwei Stunden, bis 7:59 Uhr, zu verlängern. Wurden die Studienergebnisse mit dieser Definition ausgewertet, konnte kein Vorteil der Therapie mit Insulin degludec gegenüber Insulin glargin festgestellt werden. Weiterhin ist zu kritisieren, dass zu den Ausschlusskriterien der Studien Patienten mit einer mangelnden Hypoglykämie-Wahrnehmung zählten sowie Patienten mit rezidivierenden, schwerwiegenden Hypoglykämien, definiert als mehr als ein schwerwiegendes Ereignis innerhalb der letzten 12 Monate [2]. Es wäre interessant gewesen, wie sich die Hypoglykämie-Daten unter Einbeziehung dieser am stärksten anfälligen Patientengruppe dargestellt hätten. Aufgrund dieser zweifelhaften Studienergebnisse bleibt abzuwarten, ob sich im klinischen Alltag eine Verringerung nächtlicher Hypoglykämien zeigt, wodurch eine strengere Einstellung der antidiabetischen Therapie mit niedrigeren Blutglucose- und HbA1c-Spiegeln möglich wäre. Hierdurch ließen sich Folgeschäden einer suboptimalen Behandlung (u. a. diabetische Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie) bei Diabetikern vermindern.

Kein karzinogenes Risiko

Es wird immer wieder diskutiert, ob ein Überangebot an Insulin das Risiko für Neoplasmen erhöht [6]. Die zugrunde liegenden Theorien besagen, dass die Hormone Insulin und insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in hohem Maße bei Insulinresistenz vorliegen (welche mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert ist), mitogen (nicht zu verwechseln mit mutagen) wirken und dass ihre Rezeptoren auf der Oberfläche von Diabetes-assoziierten Krebszellen überexprimiert sind [6]. Es konnte nachgewiesen werden, dass Insulin degludec, ähnlich wie humanes Insulin, eine geringe Bindungsaffinität an IGF-1-Rezeptoren zeigt und dadurch vermutlich nicht mitogen wirkt.

Fazit: Mal abwarten

Insulin degludec stellt sicherlich eine Erweiterung des antidiabetischen Spektrums dar, insbesondere aufgrund der U-200-Formulierung, die es der steigenden Anzahl von Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf erlaubt, die für sie erforderliche Dosis mit einer Injektion zu applizieren. Eine Verwechselung der U-100- und U-200-Stärke muss von allen Beteiligten rigoros vermieden werden. Vermeintliche Vorteile, wie die Verminderung nächtlicher Hypoglykämien, müssen sich in der Praxis erst beweisen. Gleiches gilt für die potenziellen kardiovaskulären Risiken, welche vermutlich erst nach Einsatz an großen Patientenkollektiven und über einen langen Zeitraum beurteilt werden können.


Quelle

[1] Tresiba® (insulin degludec) and Ryzodeg® (insulin degludec/insulin aspart) receive positive opinions from the European regulatory authorities. Pressemitteilung Novo Nordisk A/S vom 19. Oktober 2012.

[2] FDA Briefing Document, Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting, 8. November 2012.

[3] Zinman B et al. Insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin, once a day or three times a week versus insulin glargine once a day in patients with type 2 diabetes. Lancet 2011; 377: 924 – 931.

[4] European Medicines Agency recommends approval of first higher-strength insulin for treatment of patients with diabetes mellitus in the EU. EMA Pressemitteilung vom 19. Oktober 2012.

[5] Backgrounder Hypoglycaemia. Pressemitteilung der Novo Nordisk A/S, März 2012.

[6] Johnson JA, Gale EA. Diabetes, insulin use, and cancer risk: are observational studies part of the solution – or part of the problem? Diabetes 2010; 59: 1129 – 1131.


Apothekerin Dr. Verena Stahl



DAZ 2013, Nr. 3, S. 32

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