Arzneimittel und Therapie

Erster Vergleich antibiotischer Therapien bei akuten bakteriellen Hautinfektionen

Mit Tedizolid befindet sich eine Alternative zur Behandlung akuter bakterieller Hautinfektionen zum seit 2001 eingesetzen Linezolid in klinischer Prüfung. Beide Oxazolidinon-Antibiotika führen zu vergleichbaren klinischen Ansprechraten. Allerdings gibt es Hinweise auf leichte Vorteile von Tedezolid bei der Therapiesicherheit. Außerdem ist die Therapiedauer unter der neuen Substanz kürzer. Die ESTABLIH-1 Studie soll zeigen dass Tedizolid dem etablierten Linezolid nicht unterlegen ist.

Unter der Abkürzung ABSSSI (= acute bacterial skin and skin structure infections; akute bakterielle Haut- und Hautstrukturinfektionen) fasst man akute bakterielle Infektionen der Haut zusammen, die sich auch auf tiefer gelegenes Gewebe erstrecken können. Dazu zählen unter anderem Abszesse, Wundrosen, Zellulitis und Wundinfektionen, die mitunter lebensbedrohlich sein können und einen Krankenhausaufenthalt sowie chirurgische Interventionen erforderlich machen. Sie sind häufig mit Grunderkrankungen wie Diabetes oder einer Immunsuppression vergesellschaftet, was das Ansprechen auf eine Behandlung erschwert. Als Erreger der ABSSSI kommen unterschiedliche pathogene Keime in Frage, am häufigsten sind Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes. Da zunehmend MRSA-resistente Stämme auftreten, verkleinert sich die Auswahl eines geeigneten Antibiotikums. Derzeit ist in den USA nur Linezolid zur Therapie einer durch MRSA-resistente Erreger verursachten ABSSS-Infektion zugelassen. Da zwischenzeitlich auch Resistenzen gegenüber Linezolid auftreten und eine Behandlung mit Linezolid mit Sicherheitsbedenken verbunden ist, wächst der Bedarf an neuen, wirksamen Alternativen. Ein potenzieller Kandidat ist Tedizolid, der in einer aktuellen Studie mit Linezolid verglichen wurde.

Zwei Vertreter der Oxazolidinon-Gruppe

Beide Wirkstoffe, Tedizolid und Linezolid, sind Oxazolidinon-Antibiotika. Sie binden an Untereinheiten des Ribosoms und verhindern dadurch die Bildung des Initiationskomplexes für die bakterielle Proteinsynthese. Sie sind gegen gram-positive Keime wirksam. Tedizolid wirkt auch gegen Linezolid-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme. Beide Antibiotika können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.

Linezolid (Zyvoxid®) ist in Deutschland seit Oktober 2001 im Handel. Es wird bei ambulant und im Krankenhaus erworbenen Pneumonien sowie bei schweren Haut- und Weichteilinfektionen eingesetzt. Die Behandlungsdauer liegt zwischen 10 und 14 Tagen, wobei der Wirkstoff zweimal täglich appliziert wird.

Tedizolidphosphat ist ein Prodrug, das rasch in das antibakteriell wirksame Tedizolid umgewandelt wird. Der Wirkstoff wird einmal täglich verabreicht. Tedizolid wird derzeit in klinischen Studien eingesetzt. Sollte seine Zulassung erfolgen, so ist Tedizolid das erste Antibiotikum, das nach den Vorgaben der 10 x 20 Initiative (s. Kasten) zugelassen wird.

Initiative 10 x 20


Um die Entwicklung neuer Antibiotika zu fördern, wurde 2009 in den USA die Initiative "10 x 20" gegründet. Diese Initiative geht auf die an die USA und EU gerichtete Aufforderung der IDSA (Infectious Diseases Society of America) zurück, innerhalb der nächsten zehn Jahre zehn neue lizensierte Antibiotika zu entwickeln. Diese Forderung ist vor dem Hintergrund zu sehen, dass sowohl in den USA als auch in der EU in den vergangenen Jahren wenige neue antibiotisch wirksame Arzneimittel entwickelt und zugelassen wurden. Ein in der Fachzeitschrift Lancet veröffentlichter Kommentar meint hierzu, dass für pharmazeutische Firmen die Entwicklung antimikrobieller Medikamente wenig attraktiv sei, da Antibiotika nur kurzfristig eingesetzt werden. Darüber hinaus könne eine mögliche Resistenzentwicklung dazu führen, dass der Wirkstoff nach einer gewissen Zeit nicht mehr verwendet wird.


[Quelle: Editorial. Urgently needed: new antibiotics. Lancet 374, 1868 (2009)].

Studienziel: Nichtunterlegenheit von Tedizolid

In einer randomisierten, doppelblinden und multizentrischen Phase-III-Studie wurden Tedizolid und Linezolid miteinander verglichen, um Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Antibiotikums einschätzen zu können. Die Studie war als Nichtunterlegenheits-Studie konzipiert (d.h. beide Wirkstoffe sollten mindestens ebenbürtig sein), da bei schweren Erkrankungen ein Vergleich mit einer Placebo-Therapie aus ethischen Gründen nicht möglich ist. Für die Studie wurden 667 erwachsene Patienten ausgewählt, die an einer akuten bakteriellen Haut- oder Hautstrukturinfektion erkrankt waren. Sie wurden zwei Gruppen zugeteilt und erhielten eine der folgenden Therapien:

  • sechs Tage lang einmal täglich 200 mg Tedizolid oral (Tedizolid-Gruppe; n = 332) oder

  • zehn Tage lang zweimal täglich 600 mg Linezolid oral (Linezolid-Gruppe; n = 335).

Der primäre Studienendpunkt war das frühe klinische Ansprechen nach 48 bis 72 Stunden, definiert als keine Vergrößerung der betroffenen Hautläsionen sowie kein Temperaturanstieg. Weitere Studienendpunkte befassten sich unter anderem mit der Therapiesicherheit, mit der klinischen Ansprechrate nach elf Tagen sowie der klinischen Erfolgsrate zwei Wochen nach abgeschlossener Behandlung. Die Daten wurden mit Hilfe einer Intention-to-treat-Analyse ausgewertet.

Studienziel erreicht

Die frühe klinische Ansprechrate lag in der Tedizolid-Gruppe bei 79,5% (95% Konfidenzintervall 74,8% – 83,7%), in der Linezolid-Gruppe bei 79,4% (95% Konfidenzintervall 74,7% – 83,6%). Die Ansprechraten nach elf Tagen, also am Ende der Therapie, betrugen unter Tedizolid 69,3% (95% Konfidenzintervall 64,0% – 74,2%) und unter Linezolid 71,9% (95% Konfidenzintervall 66,8% – 76,7%). Die klinischen Erfolgsraten ein bis zwei Wochen nach Therapieende (Posttherapie-Evaluation) lagen in der Tedizolid-Gruppe bei 85,5% und in der Linezolid-Gruppe bei 86%. 178 Patienten beider Gruppen, bei denen ein MRSA-resistenter Staphylococcus-aureus isoliert wurde, hatten nach Therapieende mit rund 85% ähnlich hohe klinische Erfolgsraten. Unerwünschte Wirkungen leichter oder moderater Natur – vor allem Übelkeit, Kopfschmerzen und Diarrhö – traten bei 40,8% der Patienten der Tedizolid-Gruppe und bei 43,4% der Linezolid-Gruppe auf. Schwere Nebenwirkungen waren mit 1,5% unter Tedizolid und 1,2% unter Linezolid selten. Eine Abnahme der Thrombozytenzahl – eine limitierende Nebenwirkung bei der Therapie mit Linezolid – wurde bei 2,3% der Tedizolid-Gruppe und bei 4,9% der Linezolid-Gruppe registriert.

Positive Bewertung

In einem Kommentar zu dieser Studie wird Tedizolid positiv bewertet. Besonders hervorzuheben sei das Sicherheitsprofil des neuen Antibiotikums sowie die kurze Behandlungsdauer. Ob unter der Therapie mit Tedizolid tatsächlich weniger hämatologische Nebenwirkungen (Thrombozytopenien) auftreten, müssen weitere Studien zeigen, so der Kommentator.


Literatur

Prokocimer P., et al.: Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections. The Establish-1 randomized trial. JAMA 309, 559 – 569 (2013).

Doron S., et al.: Antibiotics for skin infections. New study design and a step toward shorter course therapy. JAMA 13, 609 – 611 (2013).


Apothekerin Dr. Petra Jungmayr



DAZ 2013, Nr. 10, S. 36

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