Wie entsteht Alzheimer?

Das Amyloid-Vorläufer-Protein APP besteht aus drei Abschnitten: einem Transmembran-Teil, der beide Schichten der Zellmembran durchdringt, einem großen extrazellulären Abschnitt, der aus der Zelle herausragt und die sogenannten E1- und E2-Untereinheiten beinhaltet, und einem kleineren Bereich im Inneren der Zelle. Den Wissenschaftlern aus Jena ist es nun gelungen, die dreidimensionale Struktur der E2-Untereinheit des Amyloid-Vorläufer-Proteins aufzuklären. Sie entdeckten dabei eine neue Bindestelle für Metallionen. Ähnlich einem molekularen Schalter führt die Bindung unterschiedlicher Metallionen zu verschiedenen E2-Konformationen und hat somit höchstwahrscheinlich einen Einfluss auf die biologische Funktion des Alzheimer-Proteins APP. Durch Sequenzvergleiche der Metall-Bindestelle verschiedener Vertreter aus der APP-Familie konnten die Forscher nachweisen, dass der gefundene Bereich evolutionär stark konserviert ist.

Die Affinität der E2-Untereinheit ist so stark, dass Metallionen auch in sehr geringen Konzentrationen gebunden werden; ein Hinweis für die physiologische Bedeutung der Bindungsstelle. Die Messung der Bindungsstärke durch thermodynamische Methoden ergab für Kupfer eine besonders hohe Affinität. Kupfer konkurriert mit Zink um den Bindestellenplatz und kann Zinkionen sogar aus der E2-Domäne verdrängen. Die Bindung von Cu²⁺ und Zn²⁺ an die E2-Domäne verringert die strukturelle Flexibilität von APP und stabilisiert durch eine komplexe Umlagerung der Proteinstruktur auch verschiedene Konformationen. Die Bindung oder Nichtbindung der Metall-Ionen an die E2-Domäne ermöglicht eine komplexe Regulierung von APP über mehrere funktionelle Zustände.

Die Jenaer Forscher haben ein Patent zum biochemischen Screening angemeldet. Stehen entsprechende Kooperationspartner aus der Pharmaindustrie zur Verfügung, kann mit der Suche nach neuen Wirkstoffen begonnen werden. <

Quelle

hel

DAZ 2012, Nr. 9, S. 50