Arzneimittel und Therapie

N-Acetylcystein kann mehr als Sekret lösen

Studien zeigen neue Therapieoptionen auf

In der Erkältungszeit wird N-Acetylcystein (NAC, ACC) häufig zur Selbstmedikation bei erkältungsbedingtem Hustenreiz empfohlen, um das Abhusten zu erleichtern. Darüber hinaus werden dem Wirkstoff antioxidative und antiinflammatorische Eigenschaften zugeschrieben. Eine Übersichtsarbeit fasst die derzeitige Studienlage zu dieser Thematik zusammen und zeigt mögliche zukünftige Einsatzgebiete auf.

Hauptanwendungsgebiet des bereits in den 60-er Jahren entwickelten NAC sind akute und chronische bronchopulmonale Erkrankungen (akute und chronische Bronchitis, Mukoviszidose), die mit einer Störung von Schleimbildung und -transport einhergehen. Die sekretolytische und sekretomotorische Wirkung der Substanz und seines aktiven Metaboliten Cystein beruht offenbar auf der Fähigkeit, Disulfidbrücken zwischen Mucopolysaccharidfasern zu spalten, was die Viskosität des Bronchialschleims herabsetzt. Außerdem ist N-Acetylcystein als Antidot bei Intoxikationen mit Paracetamol und weiteren Substanzen (Acryl- und Methacrylnitril, Methylbromid) zugelassen (s. Kasten). 

Paracetamol-Überdosierung


Paracetamol wird nach Gabe therapeutischer Dosen hauptsächlich als Glucuronid und Sulfat ausgeschieden. Ist die Metabolisierungskapazität der Leber erschöpft (bei Leberinsuffizienz oder Dosen > 6 g), entstehen toxische Metabolite (vor allem N-Acetylchinonimin). Diese können zunächst nach Bindung an die SH-Gruppen des Glutathions (GSH) biliär eliminiert werden. Wenn die GSH-Speicher erschöpft sind, binden die toxischen Metaboliten an Hepatozyten und rufen Nekrosen hervor, die zum Tode führen können. Aus N-Acetylcystein können die Hepatozyten GSH synthetisieren; darüber hinaus tragen weitere Mechanismen zur Antidotwirkung bei. Bei einer Paracetamol-Überdosierung wird NAC in verschiedenen Dosen über insgesamt 21 Stunden infundiert (Fluimucil® Antidot 20% Injektionslösung).

Antioxidatives und antiinflammatorisches Potenzial

In einer kürzlich veröffentlichten Übersichtsarbeit hat Prof. Dr. Adrian Gillissen, Direktor der Klinik für Lungen- und Bronchialmedizin am Klinikum Kassel, die Ergebnisse verschiedener Studien zum antioxidativen und antientzündlichen Potenzial von NAC zusammengestellt. Nach den bisherigen Erkenntnissen wirkt NAC dabei zum einen direkt antioxidativ, zum anderen durch indirekte Stimulation des Glutathion-Systems.

  • Im Blut zirkulierende NAC-Moleküle sind aufgrund ihrer SH-Gruppe leicht oxidierbar. Das Reaktionsprodukt ist ein über eine Disulfidbrücke verbundenes Doppelmolekül. Studien haben gezeigt, dass NAC bevorzugt reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) wie H2 O2, Hydroxylradikale und hypochlorige Säure reduziert.

  • Nach systemischer Gabe wird NAC vorwiegend in der Leber deacetyliert. Aus dem freiwerdenden Cystein können Zellen das Tripeptid Glutathion (γ-Glutamylcysteinylglycin), ein bedeutsames körpereigenes Antioxidans, herstellen; dies wurde beispielsweise für bronchiale Epithelzellen nachgewiesen.

Tierexperimentelle, In-vitro- und In-vivo-Studien

Arthritis Das antioxidative Potenzial von NAC könnte zur Behandlung von Gelenkentzündungen nutzbar gemacht werden. Wenn Entzündungszellen in Knorpel und Knochen einwandern und dabei vermehrt ROS produzieren, fördert das die Gelenkzerstörung. Im Tiermodell verringerte eine prophylaktische intraartikuläre NAC-Injektion die durch Stickstoffmonoxid bedingte Gelenkknorpelzerstörung und die Apoptose von Chondrozyten. In vitro verminderte NAC unter anderem die Stimulation proinflammatorischer Zytokine.

Hemmung der Karzinogenese Im Tiermodell und in vitro war NAC zum Beispiel in der Lage, Karzinogene abzubauen, die DNA zu reparieren und die Progression von Tumorzellen zu inhibieren. Darüber hinaus hemmte die Substanz die Mutagenität von Doxorubicin und reduzierte die urotoxische Wirkung von Cyclophosphamid.

Humanstudien zur Krebs-protektiven Wirkung von N-Acetylcystein gibt es bisher nur wenige. In der EUROSCAN-Studie wurde Patienten mit Karzinomen im HNO-Bereich und der Lunge über zwei Jahre 600 mg N-Acetylcystein pro Tag verabreicht; der klinische Nachweis eines Schutzeffektes gegenüber Placebo konnte jedoch nicht erbracht werden.

Endotheliale Dysfunktion

Bekanntermaßen wirken ROS endothelschädigend und fördern dadurch eine endotheliale Dysfunktion. Durch ROS oxidiertes LDL regt die Bildung und Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren an. Wegen seiner antioxidativen Wirkung könnte N-Acetylcystein theoretisch diesen und zahlreichen weiteren Prozessen entgegenwirken. Tierexperimentelle und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass NAC tatsächlich in der Lage ist, die ROS-vermittelte Dysfunktion des Endothels zu vermindern.

Idiopathische Lungenfibrose

Die Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine seltene Lungenkrankheit mit schlechter Prognose, bei der unter anderem aktivierte neutrophile Granulozyten eine wichtige Rolle spielen. Sie setzen proentzündliche Mediatoren (z. B. TNF-α, Interleukin-1-beta) und reaktive Sauerstoffspezies frei, die Proteine, Fettsäuren, DNA und andere Moleküle zerstören. Neben Zelluntersuchungen konnte auch in einigen In-vivo-Studien gezeigt werden, dass IPF-Patienten von einer NAC-Behandlung profitieren können. So wurden beispielsweise in der IFIGENIA-Studie 51 IPF-Patienten mit Azathioprin und Prednison behandelt, 75 erhielten zusätzlich dreimal täglich 600 mg NAC oral. Unter der NAC-Behandlung verbesserten sich die Vitalkapazität und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid signifikant, bezüglich der Letalität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen. Gillissen verweist in seinem Übersichtsartikel auf die begrenzte Aussagekraft dieser Studie, da keine Placebogruppe vorhanden war.

COPD In den aktuellen GOLD-Leitlinien zur Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (Global Initiative for COPD) wird der Routineeinsatz von N-Acetylcystein nicht empfohlen; in den Leitlinien von Atemwegsliga und Deutscher Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin wird es als "optional hilfreich" eingestuft. Der Grund: Bisherige Patientenstudien konnten noch keinen klinischen Benefit wie z. B. eine Senkung der Exazerbationsrate oder eine Verbesserung der Diffusionskapazität bei COPD-Patienten nachweisen. Eine britische Leitlinie empfiehlt die Verordnung von NAC für solche COPD-Patienten, die davon profitieren.

Herz- und Nierenschutz In kleineren Untersuchungen profitierten Patienten, die sich wegen einer ischämischen Erkrankung einer Bypass-Operation unterziehen mussten, von einer NAC-Gabe. Dies war beispielsweise daran erkennbar, dass die Troponin- und Malondialdehyd-Serumspiegel im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant niedriger waren. Erhöhte Troponin-Serumkonzentrationen zeigen einen Herzmuskelschaden an; Malondialdehyd ist ein Abbauprodukt mehrfach ungesättigter Fettsäuren und dient als Biomarker für oxidativen Stress.

Diskutiert wurde die prophylaktische Gabe von N-Acetylcystein z. B. bei instabiler Angina pectoris und drohendem Herzinfarkt. Wenn bei Nierenuntersuchungen Kontrastmittel verabreicht werden, besteht ein hohes Risiko für eine Kontrastnephropathie, insbesondere bei vorgeschädigtem Organ. Durch sein antioxidatives Potenzial könnte N-Acetylcystein einen gewissen Schutzeffekt besitzen, obwohl die bisherigen Studienergebnisse dies noch nicht eindeutig belegen.

Fazit

N-Acetylcystein besitzt neben seinen sekretolytischen Eigenschaften nachweislich ein antioxidatives und antientzündliches Potenzial. Tierexperimentelle und In-vitro-Untersuchungen lassen hoffen, dass der Wirkstoff über die bereits zugelassenen Indikationen hinaus in Zukunft weitere Einsatzgebiete findet, z. B. bei Herz-, Nieren-und Leberkrankheiten, Tumoren oder Arthritiden.


Quelle
Gillissen, A.: Grundlagen der antiinflammatorischen Wirkung von NAC und dessen therapeutische Einsatzmöglichkeiten. Pneumologie 2011; 65: 549-557.

Mutschler, Arzneimittelwirkungen, WVG Stuttgart, 9. Aufl. (2008).

Fachinformation Fluimucil® Antidot 20% Injektionslösung, Stand Mai 2011.


Apothekerin Dr. Claudia Bruhn



DAZ 2012, Nr. 7, S. 52

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