Arzneimittel und Therapie

Neues orales Kontrazeptivum

Erste monophasische Kombination mit 17β-Estradiol

Ab sofort ist das neue orale Kontrazeptivum Zoely® [gesprochen Sou-lie] in Deutschland verfügbar. Es handelt sich dabei um eine monophasische "Pille" mit dem naturidentischen Östrogen 17β-Estradiol. Kombinationspartner ist das Gestagen Nomegestrolacetat.
Kürzere hormonfreie Phase Das neue Kontrazeptivum besteht aus dem körpereigenen Estrogen 17β-Estradiol und dem Gestagen Nomegestrolacetat. Die kontrazeptive Wirkung beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren, wobei die Ovulationshemmung und die Veränderung des zervikalen Sekrets als die wichtigsten anzusehen sind. Die 24-tägige Hormoneinnahme, gefolgt von vier Tagen Placebo, weicht von herkömmlichen Regimen mit 21 hormonhaltigen und sieben Placebo-Tabletten ab.

Die empfängnisverhütende Wirkung kombinierter oraler Kontrazeptiva ("Pille") beruht in erster Linie auf der Gestagenkomponente. Das Estrogen dient primär der Stabilisierung des Menstruationszyklus, damit keine unerwünschten Blutungen auftreten. In fast allen derzeit auf dem Markt befindlichen Kombinationspräparaten (Ausnahme: das Vierphasenpräparat Qlaira® mit Estradiolvalerat/Dienogest) ist das synthetische Estrogen Ethinylestradiol enthalten. Es wirkt stärker als das natürliche Estradiol an zentralen Estrogenrezeptoren und unterdrückt besonders effektiv die Freisetzung der Gonadotropine, die für die Follikelreifung und die Ovulation verantwortlich sind.

Nachteil von Ethinylestradiol

Der Nachteil von Ethinylestradiol liegt unter anderem darin, dass es dosisabhängig das Thromboserisiko erhöhen kann. Dies führte zur Entwicklung von Kontrazeptiva mit immer niedrigeren Dosen, wobei zur Gewährleistung der Zyklusstabilität hierbei Grenzen nach unten (bei ca. 20 µg) gesetzt sind. Darüber hinaus wird schon seit langem versucht, Ethinylestradiol durch das physiologische 17β-Estradiol zu ersetzen. Die Schwierigkeit besteht jedoch darin, dass Estradiol einem hohen First-pass-Effekt unterliegt und bereits bei der ersten Leberpassage in das nur noch schwach wirksame Estron umgewandelt wird.

Wie Prof. Dr. Dr. Alfred O. Mueck, Tübingen, auf einem von der MSD Sharp & Dohme GmbH veranstalteten Symposium betonte, ist für die Zyklusstabilität nicht die absolute Höhe des Estrogenspiegels, sondern vielmehr die Gleichmäßigkeit der Estrogenwirkung am Endometrium ausschlaggebend. Präparate mit Ethinylestradiol können dies gewährleisten, da die Substanz aufgrund der Ethinylgruppe am C17, die vor schneller Metabolisierung schützt, sehr viel langsamer als Estradiol abgebaut wird und mehrere Leberpassagen durchläuft. Um dieselbe Stabilität mit Estradiol zu erreichen, wird ein Gestagen mit langer Halbwertszeit wie Nomegestrolacetat (NOMAC) benötigt. Der Grund hierfür liegt in der Wechselwirkung zwischen Estrogen und Gestagen: Das Gestagen beschleunigt den Abbau von 17β-Estradiol durch Stimulation des Enzyms 17β-Dehydrogenase und vermindert die Dichte der nukleären Estrogenrezeptoren. Dadurch sinkt die Bioverfügbarkeit des Estrogens im Zellkern, die Endometriumproliferation wird gebremst bzw. es resultiert eine kontinuierliche sekretorisch-transformatorische Wirkung. Wirkt ein Gestagen wie Nomegestrolacetat mit seiner etwa 50-stündigen Halbwertszeit lange und gleichmäßig, entstehen nur geringe Schwankungen der Estrogenwirkung am Endometrium. Dies trägt entscheidend dazu bei, stabile Zyklen zu schaffen, so Mueck.

Pearl-Index belegt Wirksamkeit

Basis für die Zulassung von Zoe-ly® war die unverblindete Phase III-Studie SAMBA mit 2126 gesunden, sexuell aktiven Frauen zwischen 18 und 50 Jahren aus Europa, Asien und Australien. 1591 Probandinnen erhielten das neue Kombinationspräparat über ein Jahr (13 Zyklen in einem 24/4-Tage-Regime, das heißt 24 wirkstoffhaltige Tabletten an den Tagen 1 bis 24, vier Placebo-Tabletten an den Tagen 25 bis 28). 535 Studienteilnehmerinnen nahmen in diesem Zeitraum ein Vergleichspräparat (Kombination aus 3 mg Drospirenon und 30 μg Ethinylestradiol) in einem 21/7-Tage Regime ein.

Als Wirksamkeitsparameter diente der Pearl-Index, der die Wirksamkeit einer Verhütungsmethode durch die Zahl der Schwangerschaften bewertet, die auftritt, wenn 100 sexuell aktive Frauen ein Jahr lang mit einer Methode verhüten. Er lag unter Nomegestrolacetat/17β-Estradiol bei Frauen zwischen 18 und 35 Jahren bei 0,38 und bei der Gesamtgruppe der Probandinnen bei 0,31, beim Vergleichspräparat bei 0,81 bzw. 0,66. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.

Beide Kontrazeptiva wurden gut vertragen und hatten ein ähnliches Sicherheitsprofil. Die Rate an Zwischen- bzw. Schmierblutungen innerhalb des Zyklus war in beiden Gruppen gering (Nomegestrolacetat/17β-Estradiol 14% bis 20%, Vergleichspräparat 11% bis 17%) und nahm im Laufe der Zeit ab.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Nomegestrolacetat/17β-Estradiol bzw. dem Vergleichspräparat waren Akne (15% bzw. 7%), Gewichtszunahme (8% bzw. 6%) und Kopfschmerzen (7% bzw. 6%). Das Hautbild blieb bei den meisten Frauen während der Studie unverändert oder verbesserte sich. Zu Beginn der Studie litten 33% der Frauen in beiden Studienarmen unter Akne. Am Ende der Studie wurde diese bei 24% der Frauen, die NOMAC/E2, und bei 16% der Frauen, die das Vergleichspräparat erhielten, beobachtet.

Neues Gestagen NOMAC


Nomegestrolacetat (NOMAC) ist derzeit das einzige von 19-Norprogesteron abgeleitete Gestagen in einem oralen Kontrazeptivum. Es weist eine hoch selektive, stark ausgeprägte antigonadotrope und milde antiandrogene Wirkung ohne Effekte auf andere Steroidrezeptoren auf (das heißt ohne androgene, gluco- oder mineralocorticoide Partialwirkungen).

In der Kombination mit 17β-Estradiol (E2) stabilisiert es die E2-Spiegel im Plasma konstant auf niedrigem, der frühen follikulären Phase entsprechendem Niveau (bei ca. 50 pg/ml). Man erhofft sich dadurch, dass Estradiol-bedingte Nebenwirkungen wie Wasserretention oder Brustspannen nur ausnahmsweise auftreten.

Risikofaktoren umfassend geprüft

Bekanntermaßen können kombinierte orale Kontrazeptiva das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Komplikationen erhöhen. Wie Prof. Dr. med. Christian J. Thaler, München, auf dem Symposium berichtete, wurde daher der Einfluss der neuentwickelten Nomegestrolacetat/17β-Estradiol-Kombination auf den Lipid- und Glukosestoffwechsel sowie die Hämostase umfangreich untersucht. Der Effekt auf die Hämostase wurde beispielsweise in zwei Studien gegen ein Vergleichspräparat mit 20 µg Ethinylestradiol und 100 µg Levonorgestrel, getestet. Gemessen wurden prokoagulatorische Marker wie die Prothrombinfragmente 1 und 2 sowie die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC) und gerinnungshemmende Faktoren wie Antithrombin. Insgesamt fand sich unter Nomegestrolacetat/17β-Estradiol eine schwächere Gesamtaktivität der Gerinnungsparameter, was auf eine geringe Auswirkung auf die Hämostase schließen lässt und wahrscheinlich mit einem niedrigen Thromboserisiko einhergeht. In der SAMBA-Studie war unter NOMAC/E2 keine Venenthrombose beobachtet worden. "Nach der bisher vorliegenden Datenlage bewirkt die neue Kombinationspille bei den untersuchten metabolischen und hämostaseologischen Parametern keine ungünstigen Effekte. Ob sich dies in ein geringeres Risiko für Komplikationen im arteriellen bzw. venösen System umsetzt, bleibt zu prüfen", resümierte Thaler.

Neues Einnahmeschema bietet Vorteile

Das Einnahmeschema der neuen NOMAC 2,5 mg/17β-Estradiol 1,5 mg-Kombination sieht eine 24-tägige Hormoneinnahme, gefolgt von vier Tagen Placebo, vor und weicht damit von herkömmlichen Regimen mit 21 hormonhaltigen und sieben Placebo-Tabletten ab, informierte Dr. Anne Schwenkhagen, Hamburg. Die kürzere hormonfreie Phase führe zu einer stärkeren Senkung des FSH-Spiegels und einer ausgeprägteren Hemmung des Follikelwachstums, was die Zuverlässigkeit der Kontrazeption erhöht. Nach Absetzen der Pille ist die Ovulation bei acht von zehn Frauen binnen drei Wochen wiederhergestellt. "Viele Frauen wünschen sich zudem eine möglichst kurze und leichte Regelblutung", weiß die niedergelassene Gynäkologin. Bei den Teilnehmerinnen der SAMBA-Studie zeigte sich in dieser Hinsicht ein Vorteil der neuen Kombinationspille. Bei den Anwenderinnen von Nomegestrolacetat/17β-Estradiol, die eine Abbruchblutung hatten, war die Blutung kürzer (durchschnittliche Dauer drei bis vier Tage) als unter dem Vergleichspräparat (durchschnittlich fünf Tage) und von geringerer Intensität. Bei vielen Frauen blieb die Abbruchblutung ganz aus. So stieg unter Nomegestrolacetat/ 17β-Estradiol im Studienverlauf die Zahl der Frauen, bei denen die Abbruchblutung ausblieb, von 22% in Zyklus 4 auf 31% in Zyklus 12. Bei Frauen, die das Vergleichspräparat erhielten, gab es diesen Anstieg nicht; im Studienverlauf konnte bei 3% bis 6% von ihnen ein Ausbleiben der Abbruchblutung festgestellt werden. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant.


Quelle
Mansour D et al.: Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contraception Reprod Health Care 2011;16: 430 – 443
Ågren UM et al.: Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism, Eur J Contraception Reprod Health Care 2011, 16: 444 – 457

Gaussem P et al.: Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17β-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double-blind, randomised study. Thromb Haemost 2011; 105: 560 – 567

Mueck, AO, Sitruk-Ware R: Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oral contraception. Steroids 2011; 76: 531 – 539.


Apothekerin Dr. Claudia Bruhn



DAZ 2012, Nr. 5, S. 56

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