Arzneimittel und Therapie

Neuer Therapieansatz bei Herzinsuffizienz

ARNI für Patienten mit normaler Auswurfleistung

Eine Studie untersuchte die Wirksamkeit des Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitors (ARNI) LCZ696 bei Herzinsuffizienz-Patienten. LCZ696 ist eine von Novartis entwickelte Kombination aus Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor AHU-377. Dieses Prodrug inhibiert nach enzymatischer Aktivierung den Abbau von endogenem natriuretischem Peptid und steigert zugleich seine Wirksamkeit. Bei einer diastolischen Relaxationsstörung bei Herzinsuffizienz ist die Wirkung des natriuretischen Peptids unzureichend. Durch den Neprilysin-Inhibitor scheint eine direkte Beeinflussung auf die Volumenbelastung möglich.

Nur bei etwa der Hälfte aller Herzinsuffizienzpatienten verändert sich die Stärke der Herzkontraktion. Die Auswurfleistung des Herzens ist annähernd normal. In den meisten Studien zur Herzinsuffizienz werden jedoch Patienten mit einer geminderten Auswurfleistung berücksichtigt. In der von Novartis unterstützten PARAMOUNT-Studie wurde nun multizentrisch in einer randomisierten und doppelblinden Phase-II-Studie die Wirkung des Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitors LCZ696 im Vergleich zu Valsartan an Herzinsuffizienzpatienten mit einer linksventrikulären Auswurfleistung von mindestens 45% untersucht. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz entsprach bei 80% der Teilnehmer der Klasse II, bei knapp 20% der Klasse III und bei einem Prozent der Klasse I nach NYHA. Neben der typischen Herzinsuffizienzsymptomatik – zum Beispiel Atemnot unter Belastung bis hin zu schwerer oder anfallsartiger Atemnot sowie peripherer Ödeme – hatten die in die Studie eingeschlossenen Patienten alle einen erhöhten NT-proBNP-Wert (N-terminales pro-B-artigenes natriuretisches Peptid) von über 400 pg/ml. Der NT-proBNP-Wert dient als klinischer Herzinsuffizienzmarker sowohl zur Risikostratifizierung als auch zur Verlaufskontrolle. Der Wert des Markers steigt bei verringertem Auswurf, bei erhöhter linksventrikulärer Masse und bei Zunahme der Vorhofgröße. Bereits bei einer Herzinsuffizienz der Klasse I nach NYHA ist der Wert erhöht und steigt dann mit zunehmendem Schweregrad überproportional an. Die Patienten waren zum Zeitpunkt des Screenings für die Studie entsprechend ihrer Symptome medikamentiert.

149 Patienten erhielten im Rahmen der Studie innerhalb von zwei bis vier Wochen zweimal täglich von 50 mg auf 200 mg auftitriert LCZ696 und 152 in der Vergleichsgruppe zweimal täglich ausgehend von 40 mg bis zu 160 mg Valsartan. Die Studie wurde nach 36 Wochen mit 121 LCZ-Teilnehmern und 120 Valsartan-Teilnehmern abgeschlossen. Der überwiegende Teil der Studienteilnehmer schied wegen unerwünschter Nebenwirkungen aus (insgesamt 29), drei Teilnehmer verstarben, vierzehn traten von sich aus von der Studienteilnahme zurück, fünf erschienen nicht zu den Folgeuntersuchungen, und bei den restlichen Teilnehmern waren administrative Gründe die Ursache für den Abbruch der Studie.

Nach vier, zwölf und 36 Wochen wurden die Teilnehmer untersucht, wobei für die Studie die Ergebnisse nach zwölf und 36 Wochen ausgewertet wurden. Als primärer Endpunkt wurde die Änderung des NT-proBNP-Werts festgelegt, als sekundärer Endpunkt die Veränderung echokardiographischer Parameter. Unter der Therapie mit LCZ696 konnte eine Reduktion des NT-proBNP-Werts festgestellt werden – im Vergleich zu einer reinen Valsartan-Behandlung um 23%. Nach 36 Wochen war der positive Effekt von LCZ696 auf den NT-proBNP-Wert zwar noch festzustellen; dieser war allerdings im Vergleich zur Valsar-tangruppe nicht mehr signifikant. Das Volumen des linken Vorhofs war ebenfalls verringert, was mit einer Abmilderung der Symptomatik und einer niedrigeren Einstufung der Patienten nach NYHA einherging. Die Verträglichkeit von LCZ696 entsprach der des Valsartans. 15% der Patienten in der LCZ696-Gruppe und 22% in der Valsar-tangruppe waren durch eine oder mehrere schwere Nebenwirkungen betroffen.

Vorteile fraglich

Die Autoren der Studie empfehlen auf Basis ihrer Ergebnisse, eine randomisierte prospektive Studie zum Einsatz von LCZ696 bei diastolischer Herzinsuffizienz durchzuführen. In einem ebenfalls im Lancet veröffentlichten Kommentar zur vorgestellten Studie werden die Ergebnisse kritisch beurteilt. Bereits seit 20 Jahren würden ARNI als Behandlungsoption allein oder in Verbindung mit einem ACE-Hemmer diskutiert. Bislang habe kein Präparat Marktreife erlangt. Zudem gäbe es keine aktuelle Indikation für Neprilysin-Inhibitoren. Die Autoren des Kommentars diskutieren in ihrem Beitrag auch, mit welchem Vergleichsstandard eine von der Studiengruppe angeregte zukünftige Studie durchgeführt werden sollte.


Quelle:

Solomon, Scott D: The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart Failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial; www.thelancet.com, doi.org/10.1016/S0140-6736 (12)61227-6

Cleland, JGF, Clark, AL: Heart failure – does it matter whether LVEF is reduced? www.thelancet.com, doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61349-X


Apothekerin Dr. Constanze Schäfer MHA



DAZ 2012, Nr. 41, S. 59

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