Arzneimittel und Therapie

Mutierte Malaria-Erreger

Fördert Impfung die Selektion aggressiverer Varianten?

Für Aufsehen sorgte kürzlich eine Veröffentlichung auf PLoS Biology, in der berichtet wurde, dass sich in Mäusen, die man mit einem Malaria-Impfstoff immunisiert hatte, eine besonders aggressive Variante des Malaria-Erregers entwickelt hat. Sollte dieses Ergebnis der Entwicklung eines zukünftigen Malaria-Impfstoffes möglicherweise einen Rückschlag erteilen?
Selektion durch impfung? Im Tierversuch begünstigte die Immuni-sierung gegen das AMA-1-Protein von Plasmodium chabaudi adami Genotyp DK die Entstehung aggres-siverer Varianten. Sie wurden durch die Impfung nicht mehr erfasst.Foto: SPL/Agentur Focus

Für die Studie hatten Wissenschaftler Labor-Mäuse (Stamm C57B1/6) zweimal im Abstand von vier Wochen mit je 10 µg der Ectodomäne des AMA-1-Proteins von Plasmodium chabaudi adami Genotyp DK, versetzt mit Adjuvans, intraperitoneal immunisiert. AMA-1 ist das A pikale M embran-A ntigen1 , das auf der Oberfläche der Merozoiten, dem Erythrozytenstadium des Erregers, exponiert ist und für die Infektion neuer Erythrozyten gebraucht wird. AMA-1 ist also ein für die Infektiosität wichtiges Protein des Erregers und ist zudem als Oberflächenprotein für das Immunsystem „sichtbar“, weshalb es in zahlreichen Studien als potenzielles Impf-Antigen getestet wird. Als Vergleichstiere dienten Mäuse, die nur Adjuvans erhalten hatten.

14 Tage nach der zweiten Immunisierung wurden die Mäuse für serielle Plasmodien-Passagen und für Auswertungsexperimente eingesetzt.

Für die Passagen der Plasmodien entnahmen die Wissenschaftler den Mäusen im Abstand von sieben Tagen Blut und verdünnten es so, dass jeweils 0,1 ml 5 x 105 Parasiten enthielten. Mit einer derartigen Dosis wurde anschließend eine neue Maus infiziert. In diesen Passagieransätzen waren drei Mausgruppen inkludiert:

Als eine Art Kontrolle dienten 30 Passagen in nicht geimpften Mäusen. Nach den 30 Passagen konnte eine virulentere Plasmodium-Variante (Genotyp DK294) als die ursprünglich eingesetzte Variante (Genotyp DK122) isoliert werden. In dem eigentlichen Experiment wurden initial fünf mit AMA-1 immunisierte Mäuse und fünf mit Adjuvans behandelte Mäuse mit Plasmodien des Genotyps DK247 infiziert. Nur eine der immunisierten Mäuse und vier der Kontrollmäuse hatten danach ausreichend hohe Erregertiter, um Plasmodien für weitere Passagen isolieren zu können. Insgesamt 21 Passagen wurden in diesen beiden Mausgruppen vorgenommen. Nach zehn Passagen und zum Abschluss des Experiments wurden je fünf Mäuse aus der Gruppe der immunisierten Tiere und aus der Kontrollgruppe ausgewählt, um die Erreger genauer zu charakterisieren.

Um die Virulenz der Erreger zu bestimmen, wurden je 1 x 106 infizierte Erythrozyten entweder unbehandelten, immunisierten oder Adjuvans-behandelten Mäusen intraperitoneal injiziert.

Die Ergebnisse

Es zeigte sich, dass durch die Passagen der Plasmodien virulentere Varianten selektioniert wurden, die in unbehandelten Mäusen zu einer stärkeren Erythrozytenlyse und zu höheren Erregerkonzentrationen führten als die ursprünglichen Plasmodien. Dabei waren die Plasmodien aus immunisierten Mäusen aggressiver als aus Mäusen, die nur mit Adjuvans behandelt worden waren. Und erstaunlicherweise konnten sogar immunisierte Mäuse den Erregern, die in immunisierten Mäusen selektioniert worden waren, recht wenig entgegensetzen. Ganz offensichtlich entstanden während der Passagen Mutanten, denen selbst ein trainiertes Immunsystem nicht viel anhaben kann. Umso erstaunlicher ist, dass alle aus unterschiedlichen Mäusen und Passageschritten isolierten Plasmodien das identische AMA-1-Protein tragen. Hier hat also keine Mutation stattgefunden.

Fazit

Aus den erhaltenen Ergebnissen ziehen die Wissenschaftler den Schluss, dass man bei der Auswahl eines potenziellen Antigens und bei der Entwicklung eines (Malaria-)Impfstoffes etwas vorsichtiger sein sollte und in den klinischen Studien immer wieder auch genauer die Erreger charakterisieren sollte, damit bei einer Immunisierung nicht versehentlich auf hoch-virulente Mutanten selektioniert wird.


Dr. Ilse Zündorf
GASTKOMMENTAR

Wasser auf die Mühlen von Impfgegnern?


Liest man die Publikation oberflächlich, so kommt man vielleicht schnell zu dem Schluss, dass diese Daten Wasser auf die Mühlen der Impfgegner spült. Und in etwa so kann man auch eine Meldung zu der Publikation auf „Spiegel online“ lesen. Das jedoch ist viel zu kurz gegriffen. Denn von diesen Versuchen auf andere Impfungen zu extrapolieren, ist aufgrund einer soliden Evidenzlage und aus biologischen Überlegungen ausgeschlossen.

  • Die Evidenzlage auf der Basis von Hunderten von Millionen Impfungen und deren beeindruckende Effizienz, Infektionen verschiedenster Art zu kontrollieren, zeigt, dass das Problem in der Realität bei den zugelassenen Impfstoffen einfach nicht existiert. Es gibt keine Beispiele, wo eine erfolgreiche Grundimmunisierung den Boden für die Selektion virulenterer Pathogene gelegt hätte! Das liegt sicherlich auch daran, dass die zugelassenen Impfstoffe (eventuell mit Ausnahme der saisonalen Influenza-Impfung) sehr effizient schützen und ein „Durchbrechen“ des Pathogens praktisch nicht zulassen.

  • Bezogen auf die hier diskutierte Publikation muss man sagen, dass man momentan nicht einmal seriös beantworten kann, ob sich diese Laborversuche an Experimentaltieren mit einem an diese Tiere angepassten Malaria-Erreger (Plasmodium chabaudi adami Genotyp DK) auf human-pathogene Malaria-Erreger übertragen lassen. Zu diesem Schluss kommen auch die Autoren in einem eigenen Abschnitt der Publikation, der mit „Caveats“ überschrieben ist.

  • Schließlich ist Malaria ein Spezialfall. Dies zeigt alleine schon die Tatsache, dass es bisher keinen Impfstoff gegen Malaria gibt. Offensichtlich versteht es Plasmodium, mit dem Immunsystem zu „spielen“ und sich der Bedrohung dieses Abwehrsystems immer wieder zu entziehen. Das sind in der Tat ideale Voraussetzungen für Selektionsszenarien. Dabei beobachtet man nicht selten Erstaunliches. So sahen auch die Autoren der PLoS Biology-Publikation nach all den Passagen durch die verschiedenen Mäuse-Gruppen nicht etwa dort Mutationen, wo man sie erwartet hätte (in dem hoch-variablen AMA-1-Gen), sondern irgendwo anders. Wo genau, wissen die Autoren auch nicht. Das bleibt in weitergehenden Studien aufzuklären.

Prof. Dr. Theo Dingermann

Und dennoch erteilt die Publikation auch ihre Lektion, die man kennen und beachten sollte, wenn neue Impfstoffe entwickelt werden. Dazu gehört, dass man Impfstoffe erst dann in den Verkehr bringen sollte, wenn sie nicht irgendeinen, sondern einen hinreichenden Schutz bieten. Es sollte weitgehend ausgeschlossen sein, dass Pathogene den Impfschutz „durchbrechen“. Dann nämlich wird ihnen eine Basis für Selektionsprozesse gegeben, die extrem gefährlich sein kann, wie dies die Studie tatsächlich zeigt. Dies gilt im Besonderen für alle Pathogene, die biologisch so gebaut sind, dass sie sich mehr oder weniger leicht auf Angriffe des Immunsystems einstellen können. Zu diesen Pathogenen gehören beispielsweise Plasmodium, HI-Viren und Hepatitis-C-Viren, für die allesamt bisher keine Impfungen zugelassen sind.

Als Argument gegen das Impfen eignet sich diese Arbeit aber definitiv nicht!


Dr. Ilse Zündorf, Prof. Dr. Theo Dingermann



Quelle

Barclay VC, Sim D, Chan BHK, Nell LA, Rabaa MA, et al. (2012) The Evolutionary Consequences of Blood-Stage Vaccination on the Rodent Malaria Plasmodium chabaudi. PLoS Biol 10(7): e1001368. doi:10.1371/journal.pbio.1001368


Dr. Ilse Zündorf,
Prof Dr. Theo Dingermann



DAZ 2012, Nr. 33, S. 38

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