Diabetes-Prophylaxe

Diabetes und Vitamin D

Supplementierung verringert das Erkrankungsrisiko

Uwe Gröber und Klaus Kisters | In den letzten zehn Jahren hat die Zahl der Diabetiker in alarmierender Weise um 5% per annum auf über 250 Millionen zugenommen. 2025 dürfte die Zahl der an Diabetes Erkrankten bereits um weitere 130 Millionen höher liegen als heute. Deutschland ist nach den neusten Zahlen der Internationalen Diabetes Föderation (IDF) das Land mit der höchsten Diabetesprävalenz in Europa. 12% der 20- bis 79-Jährigen sind betroffen, insgesamt mehr als acht Millionen Bundesbürger. Etwa 20% der Ausgaben der gesetzlichen Krankenversicherungen in unserem Land werden für die Behandlung des Diabetes mellitus und seiner Folgeerkrankungen verbraucht. Pro Patient und Jahr betragen die Behandlungskosten an die 2000 Euro.

Vitamin-D-Mangel (25-OH-D: ≤ 20 ng/ml) und Vitamin-D-Insuffizienz (25-OH-D: 21 – 29 ng/ml) zählen zu den häufigsten Gesundheitsproblemen unserer Zeit. Nach aktuellen Studien dürfte eine unzureichende Versorgung mit Vitamin D nicht nur die allgemeine und die kardiovaskuläre Mortalität erhöhen, sondern auch ein wichtiger ätiologischer Faktor bei der Pathogenese zahlreicher chronischer Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 sein [1, 2].

Vitamin-D-Mangel und Typ-1-Diabetes

Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Studien belegen, dass Vitamin D in seiner hormonaktiven Form 1,25-(OH)₂ -D (Calcitriol) in der Lage ist, die Zerstörung der Insulin-produzierenden Betazellen im Pankreas zu verhindern und somit die Prävalenz des Typ-1-Diabetes, der durch eine Autoimmunreaktion ausgelöst wird, zu verringern. Dies dürfte überwiegend auf der immunmodulierenden Wirkung des 1,25-(OH)₂-D auf die Immunantwort der T-Helfer(Th)-Zellen und der Suppression von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α beruhen.

Die 25-OH-D- und 1,25-(OH)₂-D-Spiegel korrelieren invers mit der Produktion von TNF-α. TNF-α beeinträchtigt die Insulinsekretion und fördert die Insulinresistenz. 1,25-(OH)₂ -D scheint die Th2-Immunantwort zu begünstigen und somit einer Zytokin-induzierten Zerstörung von Inselzellen des Pankreas entgegenzuwirken. Eine Normalisierung des Vitamin-D-Status könnte bei Diagnose eines Typ-1-Diabetes dazu beitragen, die noch vorhandenen Betazellen vor der weiteren Zerstörung zu schützen [1, 3, 6].

In einer finnischen Kohortenstudie mit 12.058 Kindern wurde der Einfluss der Supplementierung von Vitamin D im ersten Lebensjahr auf die Diabetesinzidenz über einen Zeitraum von 30 Jahren verfolgt. Dabei zeigte sich, dass Neugeborene, denen im ersten Lebensjahr täglich 2.000 I.E. Vitamin D zur Rachitis-Prophylaxe gegeben wurden, im Vergleich zu denjenigen mit geringer dosierten Supplementen ein 78% niedrigeres Risiko für Diabetes mellitus Typ 1 hatten. Kinder, bei denen im ersten Lebensjahr Rachitis auftrat, hatten im Vergleich zu nicht erkrankten Kindern ein 3-fach höheres Risiko für Typ-1-Diabetes [4]. In einer Metaanalyse von vier Fall-Kontroll-Studien war das Risiko für Typ-1-Diabetes bei Säuglingen, die ein Vitamin-D-Supplement erhielten, im Vergleich zu denen, die kein Vitamin D bekamen, um 29% verringert (Odds Ratio 0,71; 95%-KI 0,60 bis 0,84).

In einer randomisierten, kontrollierten Studie, an der 35 Erwachsene mit einem latenten Autoimmun-Diabetes (LADA) teilnahmen, führte die zusätzliche Therapie mit 1α-OH-D (Alfacalcidol) zu einem höheren Anstieg der C‑Peptid-Plasmaspiegel im nüchternen Zustand als die alleinige Therapie mit Insulin. Die Sekretion des C-Peptids erfolgt im stöchiometrischen Verhältnis zu Insulin und spiegelt daher die endogene Insulinsekretion wider. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass die Kombination von Insulin mit 1α-OH-D bei Patienten mit LADA die Betazell-Restfunktion im Pankreas erhalten kann [6].

Vitamin-D-Mangel und Typ-2-Diabetes

Diabetes mellitus Typ 2, Adipositas und Vitamin-D-Mangel sind pandemische Erkrankungen unserer Zeit, von denen weltweit Millionen von Menschen betroffen sind. Zwei aktuelle Studien bestätigen erneut die verhängnisvolle Beziehung zwischen Vitamin-D-Mangel und Typ-2-Diabetes [7].

Die Pathogenese des Typ-2-Diabetes beinhaltet sowohl eine Dysfunktion der Betazellen als auch eine Insulinresistenz. Verschiedene Studien geben Hinweise darauf, dass ein Mangel an Vitamin D als pathogenetischer Faktor für Typ-2-Diabetes und das metabolische Syndrom gezählt werden muss, da ein Vitamin-D-Mangel (25-OH-D: ≤ 20 ng/ml) die Insulinresistenz erhöht und die Insulinsekretion der Betazellen im Pankreas verringert. Zwischen dem 25-OH-D-Status und der Diabetes-Prävalenz, der Glucosekonzentration im Blut und der Insulinresistenz besteht eine inverse Relation [8, 9]. Dabei spielt auch die Suppression des proinflammatorischen Zytokins TNF-α wiederum eine wesentliche Rolle. Bei Gesunden findet sich eine inverse Korrelation zwischen dem Blutspiegel des TNF-α und der Glucoseoxidation und Glucoseelimination (Tab. 1).

Tab. 1: Einfluss von 1,25-(OH) ₂ -D (Calcitriol) auf den Insulin- und Glucosestoffwechsel
Bauchspeicheldrüse	Produktion, Ausschüttung und zelluläre Verwertung von Insulin↑
Betazellen	Insulinempfindlichkeit↑, Glucosetoleranz↑, Insulinresistenz↓
Glykosylierung	Eiweißverzuckerung↓, Bildung gefäß- und nervenschädigender AGEs↓
Immunsystem	Bildung von entzündungsfördernden Substanzen wie TNF-α↓
Blutlipide	Cholesterin- und Triglyceridspiegel↓, LDL -Oxidation↓, Wirksamkeit von Cholesterinsenkern↑
Kreislaufsystem	Entzündungsneigung in den Blutgefäßen↓, Lipidablagerungen in der Gefäßwand↓, Bildung gefäßschützender Substanzen (z. B. IL -10)↑, Elastizität der Gefäßwand↑, Blutdruck↓

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit insulinresistenten südasiatischen Frauen (Alter: 23 – 68 Jahre), die im Median einen 25-OH-D-Ausgangswert von < 10 ng/ml aufwiesen, führte die tägliche Supplementierung von 4.000 I.E. Vitamin D zu einer signifikanten Verbesserung der Insulinsensitivität und Reduktion der Insulinresistenz (p = 0,003 bzw. p = 0,02). Die Insulinresistenz nahm insbesondere dann ab, wenn die 25-OH-D-Spiegel über 32 ng/ml (= 80 nmol/l) anstiegen. Optimal für die Verbesserung der Insulinresistenz waren 25-OH-D-Spiegel von 32 bis 47,6 ng/ml (= 80 – 119 nmol/l) [10].

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass der Nutzen einer Vitamin-D-Supplementierung zur Verbesserung der Insulinresistenz vom basalen 25-OH-D-Status abhängt. Von der Vitamin-D-Supplementierung profitieren insbesondere Patienten mit einem ausgeprägten Vitamin-D-Mangel. Nach den aktuellen Erkenntnissen sollte der 25-OH-D-Spiegel im Serum bei 30 bis 60 ng/ml (= 75 – 150 nmol/l) liegen. Diese Referenzwerte gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder. 25-OH-D-Spiegel über 40 ng/ml sind notwendig, um einen sekundären Hyperparathyreoidismus zu vermeiden [1, 9].

Die Ergebnisse zweier aktueller Studien aus Australien und Schweden erhärten nun erneut die Evidenz zwischen einem Vitamin-D-Mangel und dem Risiko für das Metabolische Syndrom sowie der Progression vom Prädiabetes zum manifesten Typ-2-Diabetes.

In einer prospektiven Studie wurde die Assoziation des 25-OH-D-Spiegels mit der Inzidenz des Metabolischen Syndroms bei 4164 australischen Erwachsenen (Alter ± 50 Jahre) erfasst. Dabei wurden von allen Studienteilnehmern neben dem Taillenumfang auch die klassischen Risikofaktoren des Metabolischen Syndroms erfasst. Nach fünf Jahren Follow-up beobachteten die Wissenschaftler bei den Studienteilnehmern mit einem 25-OH-D-Spiegel < 18 ng/ml bzw. 18 – 23 ng/ml eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit, am Metabolischen Syndrom zu erkranken (Odds ratio 1,74 bzw. 1,41), als bei den Studienteilnehmern mit einem guten Vitamin-D-Status (25-OH-D: > 34 ng/ml). Sie schlussfolgerten daraus, dass bei australischen Erwachsenen ein Vitamin-D-Mangel (25-OH-D: ≤ 20 ng/ml) sowie eine Vitamin-D-Insuffizienz (25-OH-D: 21 – 29 ng/ml) mit signifikant erhöhten Risiken für das Metabolische Syndrom (p < 0,01), für Insulinresistenz (p < 0,01), für einen hohen Taillenumfang (p < 0,001) sowie für erhöhte Glucose- und Triglycerid-Spiegel (p < 0,01) assoziiert sind [11].

Die Ergebnisse einer weiteren prospektiven Studie liefern zusätzlich aussagekräftige Ergebnisse dafür, dass ein Vitamin-D-Mangel die Progression eines Prädiabetes zum Typ-2-Diabetes beschleunigt. Die Wissenschaftler untersuchten hierbei die Glucosetoleranz und 25-OH-D-Spiegel von 980 Frauen und 1398 Männern (Alter: 35 – 56 Jahre), bei denen vor Studienbeginn kein Typ-2-Diabetes vorlag. Nach acht bis zehn Jahren Follow-up wurden die Studienteilnehmer mit Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes mit Alters- und Geschlechts-korrelierten Kontrollen verglichen, die eine normale Glucosetoleranz aufwiesen. Nach Bereinigung von potenziellen Störvariablen hatten die männlichen Studienteilnehmer mit den höchsten 25-OH-D-Spiegeln (4. Quartile) gegenüber denjenigen mit den niedrigsten 25-OH-D-Spiegeln (1. Quartile) ein um 48% verringertes Risiko für die Progression vom Prädiabetes zum Typ-2-Diabetes (OR 0,52; 95%-KI 0,30 bis 0,90). Bei Frauen und Männern, die zu Studienbeginn einen Prädiabetes aufwiesen, war pro Anstieg des 25-OH-D-Spiegels um 4 ng/ml (= 10 nmol/l) eine bemerkenswerte 25%ige Reduktion der Typ-2-Diabetes-Inzidenz nachweisbar [12].

Die Ergebnisse dieser Studien stimmen mit denen einer prospektiven Studie aus Schweden mit 24.098 Frauen überein, in der die Frauen mit der höchsten Sonnenlichtexposition ein um 30% verringertes Risiko für einen Diabetes mellitus Typ 2 hatten [13].

Vitamin-D-Mangel bei Kindern erhöht das Diabetesrisiko

In Deutschland werden zunehmend mehr Kinder und Jugendliche mit Typ-2-Diabetes diagnostiziert. Zahlen zur Häufigkeit des Typ-2-Diabetes in dieser Altersgruppe wurden kürzlich in einer Studie in Südbayern erhoben. In einer Gruppe von 520 stark übergewichtigen Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 9 und 20 Jahren fand sich bei 6,7% ein Hinweis auf eine Störung der Glucosetoleranz, und bei 1,5% lag bereits ein Typ-2-Diabetes vor [14].

Nach den Ergebnissen großer deutscher Studien ist die Vitamin-D-Versorgung bei den meisten Kindern und Jugendlichen mangelhaft. In einer repräsentativen Stichprobe des Kinder- und Jugendgesundheitssurveys (KiGGS) hatten unter den Kleinkindern im Alter bis 2 Jahren die Mädchen durchschnittlich einen 25-OH-D-Spiegel von 23 ng/ml und die Jungen von 24,5 ng/ml. Alarmierend ist, dass der Vitamin-D-Spiegel mit zunehmendem Alter unter den Kindern und Jugendlichen abnimmt. Jungen im Alter von 14 – 17 Jahren und Mädchen im Alter von 11 – 13 Jahren weisen mit 14,2 ng/ml bzw. 13,7 ng/ml die niedrigsten Vitamin-D-Spiegel auf. Auch wurden deutliche saisonale Unterschiede der 25-OH-D-Spiegel beobachtet mit dem niedrigsten Durchschnittswert im Februar (10,56 ng/ml) und dem höchsten im August (24,16 ng/ml).

Bei Kindern mit Migrationshintergrund liegt der Durchschnittswert (13,4 ng/ml) deutlich unter dem der Kinder ohne Migrationshintergrund (16,7 ng/ml). Legt man einen Grenzwert des 25-OH-D-Spiegels von 20 ng/ml zugrunde, so liegt bei 62% der 3- bis 17-Jährigen Nicht-Migranten und bei 76% der Migranten ein Vitamin-D-Mangel vor. Des Weiteren zeigten sich, wie zu erwarten war, bei adipösen und übergewichtigen Kindern und Jugendlichen deutlich niedrigere 25-OH-D-Spiegel als bei normalgewichtigen [15 – 17].

Die ersten Untersuchungen an übergewichtigen Kindern bekräftigen, dass ein Vitamin-D-Mangel im Kindesalter das Risiko für die Entwicklung einer Insulinresistenz sowie des Metbolischen Syndroms und Typ-2-Diabetes fördert [18].

Groeber_Mortalitaet_01.eps — Abb. 1: Gesamtmortalität in Abhängigkeit vom 25-OH-D-Status bei Patienten mit Metabolischem Syndrom (LURIC-Studie; p < 0,001) [19].

Vitamin-D-Mangel steigert die Mortalität beim Metabolischen Syndrom

Ein Vitamin-D-Mangel (25-OH-D: ≤ 20 ng/ml) scheint nach den aktuellen Daten nicht nur die Progression vom Prädiabetes zum manifesten Typ-2-Diabetes zu steigern, sondern hat beim Metabolischen Syndrom auch einen Einfluss auf die Mortalität: In der Ludwigshafener LURIC-Studie, an der 1801 Patienten mit Metabolischem Syndrom teilnahmen (Durchschnittsalter 63,5 Jahre, Frauenanteil 30,2%), war ein guter Vitamin-D-Status (25-OH-D: ≥ 30 ng/ml) gegenüber einem schweren Vitamin-D-Mangel (25-OH-D: < 10 ng/ml) mit einer 75%igen Reduktion der Gesamtsterblichkeit und einer 66%igen Reduktion der kardiovaskulären Mortalität in knapp zehn Jahren verbunden (Abb. 1 und 2). Patienten mit einem guten Vitamin-D-Status hatten gegenüber denjenigen mit einem schweren Vitamin-D-Mangel ein um 85% bzw. 76% reduziertes Mortalitätsrisiko durch plötzlichen Herztod bzw. Herzinsuffizienz.

Selbst wenn Patienten mit Typ-2-Diabetes aus der Analyse herausgenommen wurden, wiesen diejenigen mit einem optimalen Vitamin-D-Status im Vergleich zu denen mit einem schweren Vitamin-D-Mangel eine um 64% reduzierte Gesamtmortalität auf [19].

Groeber_Mortalitaet_02.eps — Abb. 2: Kardiovaskuläre Mortalität in Abhängigkeit vom 25-OH-D-Status bei Patienten mit Metabolischem Syndrom (LURIC-Studie; p < 0,001) [19].

Fazit

Dem Vitamin-D-Mangel sollte in der ärztlichen und pharmazeutischen Praxis größere Aufmerksamkeit als bisher geschenkt werden.
Die Vitamin-D-Versorgung kann in jeder Hausarztpraxis durch die einfache labordiagnostische Erfassung des 25-OH-D-Status im Serum objektiviert werden.
Diabetiker scheinen im Hinblick auf ihren Stoffwechsel und ihr erhöhtes Mortalitätsrisiko im besonderen Maße von Vitamin D zu profitieren.
Grundsätzlich sollte das Problem des Vitamin-D-Mangels auch in der Kinderheilkunde ernster genommen werden als bisher.
Neben einer gesunden Ernährung und regelmäßiger körperlicher Aktivität spielt auch ein gesunder Vitamin-D-Status bei Kindern für die Prävention von Wohlstandskrankheiten eine wichtige Rolle.

Literatur

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[2] Melamed ML, et al. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Intern Med 2008; 168(15):1629 – 1637.

[3] Pozzilli P, et al. IMDIAB group. Low levels of 25-hydroxyvitamin D₃ and 1,25-dihydroxyvitamin D₃ in patients with newly diagnosed type 1 diabetes. Horm Metab Res 2005; 37:680 – 683.

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[9] Gröber U, Holick MF. Vitamin D: Die Heilkraft des Son- nenvitamins. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (im Druck).

[10] von Hurst PR, Stonehouse W, Coad J. Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient – a randomised, placebo-controlled trial. Br J Nutr 2010; 103(4):549 – 555.

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[12] Deleskog A, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D level predicts progression to type 2 diabetes in individuals with prediabetes but not with normal glucose tolerance. Diabetologia 2012; 55(6):1668 – 1678.

[13] Lindqvist PG, Olsson H, Landin-Olsson M. Are active sun exposure habits related to lowering risk of type 2 diabetes mellitus in women: a prospective cohort study? Diabetes Res Clin Pract 2010; 90(1):109 – 114.

[14] Wabitsch M, et al. Type 2 diabetes mellitus and impaired glucose regulation in obese German children and adolescents. Int J Obes Relat Metab Disord 2004, 28:303 – 313.

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[16] Wabitsch M, Koletzko B, Moß A. Vitamin-D-Versorgung im Säuglings-, Kindes- und Jugendalter. Monatsschr Kinderheilkd 2011;1 – 7.

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[18] Buyukinan M, et al. The relation of vitamin D deficiency with puberty and insulin resistance in obese children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab 2012; 25(1-2): 83 – 87.

[19] Thomas GN, et al. Vitamin D levels predict all-cause and cardiovascular disease mortality in subjects with the metabolic syndrome: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) Study. Diabetes Care 2012; 35(5): 1158 – 1164.

Autoren

Uwe Gröber,
Akademie & Zentrum für Mikronährstoffmedizin,
Zweigertstraße 55, 45130 Essen
www.mikronaehrstoff.de

Prof. Dr. med. Klaus Kisters,
Medizinische Klinik I, St. Anna Hospital
Hospitalstraße 19, 44649 Herne
www.annahospital.de

DAZ 2012, Nr. 31, S. 52

DAZ 2012, Nr. 31, S. 52, 02.08.2012

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