Arzneimittel und Therapie

Mariendistelextrakt wirkungslos bei Hepatitis C?

Orales Silymarin in Studie erfolglos

Über 400.000 Menschen sind in Deutschland von einer Hepatitis C betroffen. Die Infektionskrankheit zeichnet sich durch eine hohe Chronifizierungsrate aus, die zu schweren Leberschädigungen führen kann. Da einige Patienten auf die Standardtherapie nicht ansprechen, wurde ein Silymarin-Extrakt eingesetzt, der in einer Pilotstudie vielversprechende Resultate geliefert hatte. Eine aktuelle randomisierte kontrollierte US-Studie zeigt jetzt die Wirkungslosigkeit des Präparats Legalon forte® bei chronischer Hepatitis C.

Trockenextrakt aus Mariendistelfrüchten Ein Extrakt aus der Mariendistel erwies sich als wirkungslos bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, bei denen eine Interferontherapie nicht erfolgreich war. Foto: DAZ Archiv

Etwa 170 Millionen Menschen sind weltweit mit dem HC-Virus infiziert. Deutschland gehört nicht zu den Hochrisikogebieten; dennoch leiden auch hier zwischen 400.000 und 500.000 Personen an der Infektionskrankheit, die eine Chronifizierungsrate von bis zu 80% zeigt. Hauptrisikogruppe für eine HCV-Infektion sind intravenös injizierende Drogenkonsumenten, von denen 60 bis 90% Träger des Virus sind. Im Verlauf der Hepatitis C kann es zu schweren Leberschädigungen wie Leberzirrhose kommen; auch das Risiko für ein Leberzellkarzinom ist deutlich erhöht. Bleibt die Infektion unbehandelt, so führt sie bei etwa einem Viertel der Patienten im Langzeitverlauf nach etwa 20 Jahren zur Leberzirrhose. Die Standardtherapie besteht aus einer kombinierten Medikation mit pegyliertem Interferon α (Peginterferon alfa-2a bzw. Peginterferon alfa-2b) und dem Virostatikum Ribavirin. Es gibt jedoch eine größere Anzahl von Patienten, die auf diese Therapie nicht ansprechen.

Auch erhöhte Tagesdosis nicht wirkungsvoller als Placebo

In früheren Pilotstudien war die hepatoprotektive Wirkung von Extrakten der Mariendistel (Silybum marianum) aufgezeigt worden. Die Pflanze enthält als Wirkstoffe Flavonolignane (Silymarin, ein Isomeren-Gemisch aus Silibinin, Silychristin und Silydianin). Die Wirksamkeit von Silymarin bei toxischen Leberschäden und Leberzirrhose war in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen worden. Wie neuere Daten zeigten, könnte Silibinin, die aktive Komponente aus Silymarin, auch als wirksames, nebenwirkungsarmes Virostatikum gegen Hepatitis C eingesetzt werden, unter besonderer Berücksichtigung von Patienten, die auf eine Standardtherapie nicht ansprechen.

Eine US-amerikanische multizentrische randomisierte Studie hat jetzt die Wirkungslosigkeit des Silymarin-Präparats Legalon forte® (Rottapharm | Madaus GmbH) für Patienten, deren frühere Interferon-Therapie nicht zu einer anhaltenden Virussuppression geführt hatte, aufgezeigt. Bei allen 154 Probanden aus vier Zentren war es zu einem Anstieg des Markerenzyms Alanin-Aminotransferase um das 1,5-Fache des oberen Grenzwerts gekommen. Die Therapie in der Studie bestand aus einer Medikation mit Legalon forte® in einer Dosierung von 420 mg bzw. 720 mg (3 x täglich) oder Placebogabe. Endpunkt war die Normalisierung der Enzymmarker-Werte auf Normalwert. Die Behandlungsdauer betrug 24 Wochen. Das Therapieziel in den beiden Silymarin-Armen wurde jedoch nur mit jeweils zwei Patienten erreicht. Auch gab es keine signifikanten Unterschiede zum Placebo-Arm. Die Silymarin-Medikation erwies sich zwar als gut verträglich und nebenwirkungsarm, dennoch stellt sie nach Ansicht der Autoren keine Therapieoption bei chronischer Hepatitis C dar.

Silymarin


Legalon forte® enthält 173,0 bis 186,7 mg Trockenextrakt aus Mariendistelfrüchten (36 – 44: 1) entsprechend 140 mg Silymarin, berechnet als Silibinin (Auszugsmittel: Ethylacetat > 96,7%). Es ist indiziert bei toxischen Leberschäden; zur unterstützenden Behandlung bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhose. Silymarin besitzt als Radikalfänger antiperoxidative Aktivität. So soll der pathophysiologische Prozess der Lipidperoxidation verhindert werden, der verantwortlich ist für die Zerstörung von Zellmembranen. Zusätzlich stimuliert Silymarin in bereits geschädigten Leberzellen die Proteinsynthese und die Normalisierung des Phospholipidstoffwechsels.


Quelle

Fried, M.W.; et al.: Effect of Silymarin (Milk Thistle) on Liver Disease in Patients With Chronic Hepatitis C Unsuccessfully Treated With Interferon Therapy. A Randomized Controlled Trial. J. Am. Med. Assoc. (2012) 308: 274 – 282.

Ferenci, P.; et al.: Silibinin Is a Potent Antiviral Agent in Patients With Chronic Hepatitis C Not Responding to Pegylated Interferon/Ribavirin Therapy. Gastroenterol (2008) 135: 1561 – 1567.


Dr. Hans-Peter Hanssen

Stellungnahme des Herstellers des Silymarin-Präparates Legalon®, Rottapharm Madaus


Bei der angesprochenen Publikation (Fried et al. JAMA (2012) 308(3), 274 – 281 [1]), handelt es sich um die Veröffentlichung einer Studie, die unter Federführung des National Institut of Health (NIH) unter Beteiligung seiner Suborganisationen durchgeführt wurde. Legalon® der Madaus GmbH wurde damals aus verschiedenen anderen infrage kommenden Silymarin-Präparaten als dasjenige mit der besten Dokumentation als Studienmedikation ausgewählt. Eine Einflussmöglichkeit auf das Studiendesign gab es seitens der Rottapharm-Madaus-Gruppe nicht.

Nun soll sicherlich nicht in Abrede gestellt werden, dass es sich bei dem von den Untersuchern gewählten Ansatz um ein auf den ersten Blick gutes Studiendesign für eine klinische Untersuchung mit Silymarin handelt. Nichtsdestoweniger weist die Studie aus unserer Sicht einige entscheidende Mängel auf, die die Aussagekraft und Generalisierbarkeit der Ergebnisse infrage stellen.

Hauptkritikpunkt ist der gewählte primäre Zielparameter (Wirkungen der Behandlung auf die Aminotransferase ALT [GPT-Werte]). Zahlreiche Veröffentlichungen weisen darauf hin, dass das Ausbleiben der Normalisierung nur mäßiggradig erhöhter ALT-Werte bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) keinen Rückschluss auf eine Besserung des histologischen Leberbefundes (Änderung des Fibrosegrades) ermöglicht [z. B. 2, 3]. Goldstandard ist und bleibt hier derzeit noch ein Biopsiebefund. Mit einem Mittelwert von 107,0 (83,0 – 150,0) U/l befanden sich alle einbezogenen Patienten in diesem mittleren Bereich. Schon allein die Tatsache, dass mehr als 20% der gescreenten CHC-Patienten wegen zu niedriger ALT-Werte laut Einschlusskriterien nicht einbezogen werden konnten, lässt berechtigte Zweifel daran aufkommen, ob hier der richtige Verlaufsparameter gewählt wurde. Eine signifikante Senkung der ALT-Werte wäre bei diesem Patientenkollektiv nur dann zu erwarten gewesen, wenn im Verlaufe der Studie ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR) und damit praktisch eine Heilung erreicht worden wäre.

Wenn die alleinige Gabe von oralem Silymarin, auch in der von den Untersuchern angewandten hochdosierten Weise, bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und Nichtansprechen auf eine Interferon-Therapie, (die heute zunehmend aus einer Triple-Therapie aus Interferon, Ribavirin und einem Proteasehemmer besteht), eine deutliche Senkung der Virusbelastung ergeben hätte, so wäre dies einer medizinischen Sensation gleichgekommen.

Dass diese ausgeblieben ist, anders als bei den, von den Autoren auch erwähnten hoffnungsvollen Befunden mit der intravenösen Gabe von Silibinin-Dihydrogensuccinat (Legalon® SIL) [4], bei der allerdings Serumspiegel von Silibin in einer Größenordnung, die etwa zwei Zehnerpotenzen höher sind als sie bei der oralen Gabe von Silymarin erreicht werden, kann niemanden ernsthaft verwundern.

Zwei weitere, etwas spekulative Anmerkungen, seien noch gestattet: Zum einen ist eine Therapiedauer von 24 Wochen nach Meinung zahlreicher Experten, insbesondere beim Verzicht auf eine gleichzeitige antivirale Behandlung, als zu kurz anzusehen (zwölf Monate Therapie hätten vermutlich bessere Ergebnisse erbracht).

Zum anderen ist auch die Therapieadhärenz der Studienteilnehmer kritisch zu bewerten (insbesondere da in der Gruppe mit der höchsten Silymarin-Dosierung 15 Kapseln pro Tag eingenommen werden mussten). Obwohl sich die Untersucher bemüht haben, die Compliance anhand von Medikationszählung auf der Basis von Patientenangaben und sogar randomisierten Serumspiegel-Bestimmungen der Wirksubstanz Silbinin A detailliert zu erfassen, lässt der extrem große Spannbereich von letzteren (2 bis 2000 ng/ml) die Frage offen, inwieweit wirklich eine gute Compliance der Patienten vorlag.

Zusammenfassend ergibt sich, dass trotz eines auf den ersten Blick recht guten Studiendesigns durch eine suboptimale Studiendurchführung und die Wahl ungeeigneter Zielparameter ein durchaus möglicher medizinischer Erkenntnisgewinn verschenkt wurde.

Die in dieser Untersuchung nicht nachweisbare Wirksamkeit von oralem Silymarin auf die Transaminasewerte bei einem solchen Patientenkollektiv war aus den oben genannten Ursachen nicht nur zu erwarten, sondern kann auch keinesfalls auf Effekte dieser Substanz bei Lebererkrankungen im Allgemeinen übertragen werden.

Die kurative Behandlung von chronischen Hepatitis-C-Patienten, die darüber hinaus auf die Gabe von Interferon nicht angesprochen haben, ist keine Indikation von oralem Silymarin und wird dies auch in Zukunft nicht werden. Anders ist die Situation möglichweise, wie oben erwähnt, bei der intravenösen Anwendung von Silibinin-Dihydrogensuccinat (Legalon® SIL) zu sehen.


Literatur

[1] Fried MW, et al.: Silymarin in NASH and C Hepatitis (SyNCH) Study Group. Effect of silymarin (milk thistle) on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy: a randomized controlled trial. JAMA. (2012) 308(3): 274 – 282.

[2] Liu P, Li Y, Sun CM. Correlations of Serum Hepatitis C Virus RNA and Alanine Transaminase With Liver Histopathological Changes in Patients With Chronic Hepatitis C. Labmedicine. (2009) 40(3): 167-169.

[3] Lee YS, et al.: The relationship of histologic activity to serum ALT, HCV genotype and HCV RNA titers in chronic hepatitis C. J Korean Med Sci. (2001) 16(5): 585 – 591.

[4] Ferenci P, et al.: Silibinin is a potent antiviral agent in patients with chronic hepatitis C not responding to pegylated interferon/ribavirin therapy. Gastroenterology. (2008) 135(5): 1561 – 1567.


Matthias Oberst, Medical Affairs Senior Manager, Madaus GmbH, Colonia Allee 15, 51067 Köln



DAZ 2012, Nr. 30, S. 30