Arzneimittel und Therapie

Vorteil für den oralen Gerinnungshemmer Rivaroxaban

Der orale Gerinnungshemmer Rivaroxaban (Xarelto®) zeigte sich bei der Behandlung von Patienten mit einer akuten symptomatischen Lungenembolie als genauso sicher und wirksam wie die derzeitige Standardtherapie. Möglicherweise steht in Zukunft mit Rivaroxaban eine einfachere Alternative zur Verfügung.

Lungenembolien treten mit einer jährlichen Inzidenz von 70 Fällen auf 100.000 Menschen relativ häufig auf. Sie machen in der Regel einen Krankenhausaufenthalt erforderlich und neigen zur Rezidivierung, ihre Mortalität und Morbidität ist hoch. Die Standardtherapie besteht aus der Gabe von Heparin und einem Vitamin-K-Antagonisten, der zuerst überlappend, anschließend als Monotherapie verabreicht wird. Da dieses Vorgehen zwar effektiv, aber komplex ist, sucht man nach einfacheren Alternativen. Eine dieser Möglichkeiten ist die Gabe des oralen Faktor-Xa-Inhibitors Rivaroxaban, der in Europa bereits für mehrere Indikationen zugelassen ist (zur Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksoperation, zur Behandlung tiefer Venenthrombosen sowie zur Prävention tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien nach akuter tiefer Venenthrombose sowie zur Prävention von Schlaganfällen und systemischer Embolien bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern bei einem oder mehreren Risikofaktoren). Im April 2012 wurde vom Hersteller Bayer die EU-Zulassung zur Behandlung der Lungenembolie und zur Prävention rezidivierender Thrombosen beantragt.

Die Daten zum Einsatz von Rivaroxaban zur Therapie der Lungenembolie wurden in einer Nicht-Unterlegenheitsstudie, der Einstein-PE-Studie, gesammelt (Sponsoren: Bayer und Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.).

An der multizentrischen, randomisierten, open-label Phase-III-Studie nahmen 4832 Patienten teil, die an einer akuten symptomatischen Lungenembolie (mit oder ohne Thrombose der tiefen Beinvenen) erkrankt waren. Sie wurden zwei Gruppen zugewiesen und erhielten entweder drei Wochen lang zweimal täglich 15 mg Rivaroxaban gefolgt von der einmal täglichen Gabe von 20 mg Rivaroxaban oder die derzeitige Standardtherapie bestehend aus einer initialen Behandlung mit subkutan injiziertem Enoxaparin, gefolgt von einem Vitamin-K-Antagonisten. Die Probanden wurden während drei, sechs oder zwölf Monate behandelt. Der primäre Studienendpunkt waren wiederkehrende symptomatische venöse Thromboembolien (venöse Thrombosen und tödliche sowie nicht tödliche Lungenembolien). Ein weiterer Studienendpunkt erfasste das Auftreten schwerer und nicht-schwerer, aber klinisch relevanter Blutungen.

Rivaroxaban (Xarelto®) war der erste klinisch relevante Faktor-X-Inhibitor mit sehr guter oraler Bioverfügbarkeit. Er hemmt den Faktor Xa indem er selektiv und reversibel an das Enzym bindet. Die Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der Gerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch von Blutgerinnseln inhibiert wird. Rivaroxaban hat keinen Einfluss auf die thrombininduzierte Plättchenaggregation, der primäre Wundverschluss bleibt intakt.

  • Die absolute Bioverfügbarkeit von Rivaroxaban beträgt bezogen auf die 10 mg Dosis 80 bis 100%.

  • Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Rivaroxaban wird 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe erreicht.

  • Die Halbwertszeit liegt bei 7 bis 11 Stunden.

  • Etwa zwei Drittel der Dosis von Rivaroxaban werden metabolisiert, die Metabolite werden über die Niere (50%) und die Fäzes (50%) ausgeschieden. Etwa ein Drittel der eingenommenen Dosis wird unverändert über die Niere ausgeschieden.

  • Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen.

  • Wegen erhöhtem Blutungsrisiko sollte Rivaroxaban nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Inhibitoren wie den Azolantimykotika Ketoconazol und Itraconazol oder HIV-Proteasehemmern eingenommen werden. Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut vermindern die Wirkung von Rivaroxaban.

  • Kontraindiziert ist Rivaroxaban bei klinisch relevanten akuten Blutungen, Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind sowie in Schwangerschaft und Stillzeit.

Vergleichbare Ergebnisse

In der Studie zeigte Rivaroxaban in Bezug auf die Verminderung wiederkehrender symptomatischer venöser Thrombosen eine vergleichbare Wirksamkeit gegenüber der derzeitigen Standardtherapie. Symptomatische venöse Thromboembolien traten unter Rivaroxaban in 2,1% (50 Ereignisse) und unter der derzeitigen Standardtherapie in 1,8% (44 Ereignisse) der Fälle auf (Hazard ratio 1,12; p = 0,003 für Nicht-Unterlegenheit). Auch im Hinblick auf die Sicherheit waren die Daten vergleichbar. Schwere sowie nicht-schwere, jedoch klinisch relevante Blutungen traten unter Rivaroxaban in 10,3% der Fälle und unter der derzeitigen Standardtherapie in 11,4% der Fälle auf (Hazard ratio 0,90; p = 0,23). Schwere Blutungen traten unter Rivaroxaban signifikant seltener auf (1,1% verglichen mit 2,2% unter der Standardtherapie; p = 0,003). Die Raten weiterer unerwünschter Ereignisse waren in den beiden Gruppen ähnlich.

Das Fazit der Autoren: Die Monotherapie mit Rivaroxaban erwies sich bei der Behandlung von Lungenembolien als genau so wirksam wie eine Kombination aus einem niedermolekularen Heparin und einem Vitamin-K-Antagonisten und verfügt möglicherweise über ein verbessertes Nutzen-Risiko-Profil, da starke Blutungen signifikant weniger häufig auftraten.


Quelle

The Einstein-PE-Investigators: Oral Rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 366, 1287 – 1297 (2012).

www.clincaltrials.gov NCT00439777


Apothekerin Dr. Petra Jungmayr



DAZ 2012, Nr. 26, S. 40

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