Arzneimittel und Therapie

Effektiv bei gastrointestinalen Stromatumoren

Das neue zielgerichtete orale Medikament Regorafenib vervierfacht das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren, die Resistenzen gegen andere verfügbare Therapieoptionen wie Imatinib und Sunitinib entwickelt haben. Das war das Ergebnis einer internationalen Phase-III-Studie, die Anfang Juni während der 48. Jahrestagung der US-amerikanischen Onkologen (ASCO) vorgestellt wurde.
Ziele von Kinase-Inhibitoren Regorafenib ist ein neuartiger Multi-Kinase-Inhibitor, der die wichtigsten Kinasen hemmt, darunter angiogene Kinasen wie die Rezeptoren für VEGF, PDGF und EGF, die eine Rolle bei der Blutversorgung des Tumors spielen. Zudem blockiert Regorafenib die onkogenen Kinasen RAF, RET und c-KIT und verhindert so das Wachstum von Tumorzellen. Krebs-fördernde Signale werden aber auch noch auf andere Weise gehemmt, da Regorafenib auch bei GIST-Formen noch wirksam ist, die Resistenzen gegen andere Tyrosinkinaseinhibitoren entwickelt haben. [aus: Steinhilber, D.; Schubert-Zsilavecz, M.; Roth, H.J.: Medizinische Chemie. Targets und Arzneistoffe. DAV (2010)].

Als gastrointestinale Stromatumoren (GIST) werden seltene Bindegewebstumoren (Sarkome) des Magen-Darm-Traktes bezeichnet. Sie treten am häufigsten im Bereich des Magens auf und verursachen unspezifische Beschwerden. Die zielgerichteten Therapien mit Imatinib und Sunitinib haben bei nicht resezierbaren GIST die Optionen für diese seltene maligne Erkrankung in den letzten Jahren revolutioniert. Da sich aber leider bei ca. 85% der Patienten nach einer gewissen Zeit Resistenzen gegen diese beiden einzigen bisher für diese Indikation zugelassenen Medikamente entwickeln, ist die Suche nach weiteren Therapieoptionen weitergegangen. Unter einer zunächst wirksamen Therapie mit Imatinib bzw. Sunitinib kann es nämlich durch sekundäre Mutationen des KIT-Gens dazu kommen, dass diese Medikamente nicht mehr wirksam sind. Wie die beiden anderen bei gastrointestinalen Stromatumoren zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren hemmt Regorafenib zielgerichtet die Signalwege des KIT-Enzyms. Offensichtlich hemmt der Multikinaseinhibitor Regorafenib die Krebs-fördernden Signale aber auf eine einzigartige Weise, da es bei GIST-Formen, die Resistenzen gegen die beiden anderen Therapieoptionen entwickelt haben, noch wirksam ist.

In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie waren Patienten mit metastasierten und/oder nicht resezierbaren GIST aufgenommen worden, bei denen sowohl Imatinib als auch Sunitinib nicht mehr wirksam waren bzw. die dagegen intolerant waren. Sie wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 160 mg Regorafenib oral (3 W/1 W Pause) oder Placebo. In beiden Studienarmen wurden die Patienten zusätzlich mit bester supportiver Therapie versorgt. Bei 199 randomisierten Patienten betrug das mediane progressionsfreie Überleben 4,8 Monate für Regorafenib vs. 0,9 Monate unter Placebo (p < 0,0001). Die Rate an kompletten Remissionen betrug 53% bzw. 9%. Da im Studiendesign nach Progression ein cross-over vorgesehen war, und nach Progression im Placebo-Arm 85% der Patienten schließlich auch noch Regorafenib erhalten hatten, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben. Regorafenib wurde mit ähnlichen unerwünschten Wirkungen wie Blutdruckerhöhung und Hand-Fuß-Syndrom wie sie bei den anderen für GIST angewendeten zielgerichteten Therapien auftreten, insgesamt gut vertragen.

"Nach der Zulassung wird Regorafenib eine wichtige, bisher unbesetzte Position in der Therapielinie für GIST-Patienten, die alle anderen Therapieoptionen durchlaufen haben, einnehmen", resümierte Erstautor George Demetri, vom Dana-Farber Cancer Institute, Boston.

Regorafenib bei metastasierten kolorektalen Karzinomen

In einer weiteren Phase-III-Studie, die während der diesjährigen ASCO-Tagung vorgestellt wurde, war Regorafenib bei 760 Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen, die nach weniger als drei Monaten nach der letzten Standardtherapie progredient geworden waren, gegen Placebo getestet worden. Mehr als die Hälfte der Patienten hatten einen mutierten KRAS-Status aufgewiesen. Sowohl das Gesamtüberleben als auch das progressionsfreie Überleben waren signifikant länger unter Regorafenib als unter Placebo. Aufgrund dieser Studienergebnisse hat Bayer HealthCare im Mai sowohl bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA sowie bei der US-Gesundheitsbehörde Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für den oral wirksamen Multi-Kinase-Inhibitor Regorafenib zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs beantragt.


Quelle

Demetri G. et al.: Randomized phase III trial of regorafenib in patients with metastatic and/or unresectable GIST progressing despite prior treatment with at least imatinib and sunitinib: GRID trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA10008).

Van Cutsem E. et al.: Phase III CORRECT trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3502).


Apothekerin Dr. Annette Junker



DAZ 2012, Nr. 26, S. 39

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