Arzneimittel und Therapie

Therapie der Mukoviszidose

Inhalatives Mannitol bessert mukoziliäre Clearance

Die Therapie der Mukoviszidose hat sich in den vergangenen Jahren zwar weiterentwickelt, bisher konnte aber keiner der zugelassenen Wirkstoffe die mukoziliäre Clearance verbessern. Inhalatives Mannitol, das kürzlich das positive Votum des CHMP erhalten hat, setzt früher im pathophysiologischen Prozess an, als aktuell verfügbare Optionen und kann so die Lungenclearance verbessern. Das zeigen auch die Ergebnisse von Phase-III-Studien. Es kam zu einer signifikanten und dauerhaften Verbesserung des FEV1 im Vergleich zur Kontrolle sowie zu einer klinisch relevanten Reduktion pulmonaler Exazerbationen.

An einer Mukoviszidose oder cystischen Fibrose leiden in Deutschland ca. 8000 Menschen an, davon sind ca. 50% älter als 18 Jahre. Sie gilt als eine der häufigsten erblichen Stoffwechselerkrankungen. Die cystische Fibrose wird autosomal-rezessiv vererbt, die Mutation betrifft den langen Arm des Chromosoms 7. Das hier befindliche cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-Gen kodiert für einen Chlorid-Ionenkanal, der in der apikalen Zellmembran des Epithels von Drüsenzellen exprimiert wird. Das defekte Gen bringt den Ionentransport in der Epithelialmembran der Zellen zum Erliegen. Normalerweise werden Chloridionen über Ionenkanäle aus der Zelle heraustransportiert und ziehen durch Osmose Wasser aus den Zellen in das umliegende Gewebe ab. Bei der cystischen Fibrose nimmt auf Grund der verminderten Chloridsekretion und der damit einhergehenden vermehrten Rückresorption von Natriumionen der Wassergehalt des Bronchialsekrets ab und seine Viskosität zu. Der konstante Flüssigkeitsfilm auf der Oberfläche der Atemwege, der die Zilien umspült und Ablagerungen und Bakterien aus den Atemwegen entfernt, wird gestört: der hochviskose Schleim kann nicht mehr abtransportiert werden. Es kommt zu Sekretstau, Atemwegs obstruktion und Infektionen. Ein zentrales Ziel in der Therapie der cystischen Fibrose ist das Lösen des zähen Schleims aus der Lunge. Hier kann inhalatives Mannitol neue Möglichkeiten eröffnen. Mannitol wird bisher als 10%ige Lösung intravenös zur Osmo therapie mit dem Ziel der Hirndrucksenkung, zur Prophylaxe eines akuten Nierenversagens und zur Augeninnendrucksenkung beim Glaukom verwendet. Es wird glomerulär filtriert und tubulär praktisch nicht rückresorbiert, so dass es zu einer osmotischen Diurese kommt.

Appliziert als Trockenpulverinhalat erhöht Mannitol die Osmolarität in den Atemwegen und damit den Flüssigkeitsgehalt des periziliären Flüssigkeitsfilmes. Allerdings kann diese Therapieform nicht bei allen Mukoviszidosepatienten eingesetzt werden. Es ist bekant, dass Mannitol bei Personen mit überempfindlichen Atemwegen eine Bronchokonstriktion auslösen kann. Deshalb wird inhalatives Mannitol auch als indirekter bronchialer Provokationstest als ein Diagnostikum zur Erkennung von bronchialer Hyperreaktivität angewendet. Vor einer Anwendung bei Mukoviszidosepatienten muss daher abgeklärt werden, ab die Patienten überempfindlich reagieren.

In Studien hat inhalatives Mannitol einen indirekten Effekt auf die Zilienschlagfrequenz gezeigt, es förderte einen produktiven Husten und unterstützte die Lungenclearance. Die Partikelgröße von 3 µm im Trockenpulverinhalat ermöglicht zudem eine Lungendeposition von Mannitol in den großen und kleinen Atemwegen. In einer Phase-III-Studie hat sich unter Mannitol eine signifikante und dauerhafte Verbesserung der forcierten Einsekundenkapazität FEV1 im Vergleich zur Kontrollgruppe gezeigt. Diese Verbesserung der Lungenfunktion wurde unabhängig von einer begleitenden Behandlung mit rekombinant hergestellter humaner Desoxyribonuklein säure (rhDNase) beobachtet.

Ende Oktober 2011 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP eine Positive Opinion für die Bewilligung der Zulassung für inhalatives Manitol (Bronchitol®) ausgesprochen. Der Hersteller Pharmaxis hofft, dass die Europäische Kommission die Empfehlung "for the treatment of cystic fibrosis in adults as an add-on therapy to best standard of care" bestätigt und die Zulassung im ersten Quartal 2012 erteilt.


Quelle

Positive opinion on the marketing authorisation for Bronchitol (mannitol). Outcome of re-examination. European Medicines Agency, 22. Oktober 2011.


ck



DAZ 2012, Nr. 2, S. 44

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