Arzneimittel und Therapie

Studie mit Briakinumab bei Plaque-Psoriasis

Nach Ustekinumab ist Briakinumab der zweite monoklonale Antikörper gegen die p40-Untereinheit der Interleukine 12 und 23, die bei Psoriasis-Patienten überexprimiert sind. Eine randomisierte multizentrische Phase-III-Studie verglich die Effektivität und Sicherheit von Briakinumab bei moderater bis schwerer Plaque-Psoriasis mit der Standardbehandlung Methotrexat.

Bei der Psoriasis (Schuppenflechte) handelt es sich um eine chronisch-entzündliche T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung, die äußerlich durch eine übermäßige Vermehrung und gestörte Reifung von Keratinozyten gekennzeichnet ist. Eine wichtige Rolle spielen dabei proinflammatorische Zytokine wie die Interleukine IL-12 und IL-23, denen eine p40-Untereinheit gemeinsam ist. Damit binden sie an den IL-12ß1-Rezeptor von T-Lymphozyten, was die Entzündung und Plaquebildung initiiert und vorantreibt. Durch Bindung von Briakinumab an die p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 werden diese Prozesse gehemmt.


Scores zur Charakterisierung der Psoriasis


Die Beschreibung des Schweregrads erfolgt mithilfe von klinischen Parametern wie der Ausdehnung und Dichte der psoriatrischen Plaques, die Intensität ihrer Rötung und Schuppung.

  • Die Skala des PASI-Indexes (Psoriasis-Area-and-Severity-Index) reicht von 0 bis 72. Eine 75%ige Verbesserung des PASI dient in klinischen Studien häufig als Endpunkt.

  • Der Physician’s Global Assessment Score (PGA) stellt eine Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt dar. Er umfasst eine 7-Punkte-Skala, wobei die Schuppung und Rötung der psoriatrischen Läsionen beurteilt wird.

  • Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI): Viele Psoriasis-Patienten leiden auch unter Veränderungen der Finger- und Zehennägel. Beim NAPSI, der bei Begutachtung eines Nagels zwischen 0 und 8 liegt, wird derselbe in Quadranten eingeteilt, diese beurteilt und die Werte anschließend addiert.

Vergleich mit Methotrexat

Der monoklonale Antikörper Briakinumab wurde in einer Phase-III-Studie hinsichtlich Effektivität und Sicherheit bei moderater bis schwerer Plaque-Psoriasis mit der Standardbehandlung Methotrexat verglichen. Voraussetzungen für den Einschluss in die randomisierte multizentrische in Europa und Kanada durchgeführte Studie waren ein Mindestalter von 18 Jahren, eine vor mindestens sechs Monaten diagnostizierte Plaque-Psoriasis sowie eine seit mindestens zwei Monaten stabile Erkrankung, wobei mindestens 10% der Körperoberfläche betroffen waren. Zu Studienbeginn lag der PGA-Score der Patienten bei 3 oder höher, der PASI bei mindestens 12 (siehe Kasten). 154 der insgesamt 317 Studienteilnehmer wurden in die Briakinumab-Gruppe randomisiert. Sie erhielten 200 mg subkutan in den Wochen 0 und 4, anschließend zwischen der 8. und 48. Woche 100 mg alle vier Wochen. Methotrexat (n = 163) wurde oral in einer Dosis zwischen 5 und 25 mg pro Woche in Kombination mit Folat (5 mg/Woche oral) über 51 Wochen verabreicht.

Primäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit wenigstens 75%-iger Verbesserung im PASI-Score in den Wochen 24 und 52 und einem Absinken des PGA-Scores auf 0 bzw. 1. Zu den sekundären Endpunkten zählten die Veränderungen im Nail Psoriasis Severity Index im Vergleich zum Ausgangswert und Veränderungen in der Lebensqualität der Patienten. Teilnehmer beider Gruppen, die kein Ansprechen auf die Behandlung zeigten, konnten die Studie verlassen und in eine Open-label-Studie mit Briakinumab wechseln, die nach Abschluss der 52-wöchigen Phase allen Patienten offenstand.

Sowohl in der 24. als auch in der 52. Woche erreichten signifikant mehr Patienten unter Briakinumab als unter Methotrexat den primären Endpunkt (82% versus 40% in Woche 24, 66% vs. 24% in Woche 52). Auch an allen anderen Messtagen im 52-wöchigen Studienzeitraum (Woche 4, 8, 12 usw.) erreichten signifikant mehr Patienten unter Briakinumab als unter Methotrexat eine mindestens 75%ige Verbesserung des PASI-Scores.

Auch bei der PGA-Bestimmung erreichten sowohl in Woche 24 als auch 52 signifikant mehr Patienten unter Briakinumab einen Score von 0 (keine Krankheitserscheinung) oder 1 (minimale Krankheitszeichen) (80% vs. 34%, 63% vs. 20%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen im 52-wöchigen Studienzeitraum waren Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege. Durchfall und unerwünschte Reaktionen an der Injektionsstelle traten unter Briakinumab signifikant häufiger auf als unter Methotrexat (Diarrhö: 19 vs. sechs Fälle, Injektionsreaktion: 27 vs. drei Fälle). Zwölf Probanden der Briakinumab- und zehn der Methotrexat-Gruppe brachen die Studie aufgrund von schweren unerwünschten Reaktionen vorzeitig ab. Zu behandlungsbedingten schweren Nebenwirkungen kam es unter Briakinumab bei 14 Patienten (9%) und unter Methotrexat bei zehn Patienten (6%). Unter dem monoklonalen Antikörper zählten dazu beispielsweise Fisteln, septischer Schock und Tumorerkrankungen, unter Methotrexat Divertikulitis und Hepatitis. Krebserkrankungen wurden nur unter dem monoklonalen Antikörper beobachtet (bei drei Patienten). Ein Todesfall wurde berichtet: Infolge einer Ösophagusruptur verstarb ein Patient der Methotrexat-Gruppe, unter Briakinumab traten keine Todesfälle auf.

Im Anschluss an den 52-wöchigen Untersuchungszeitraum wurde bei 28 Patienten (131 aus der Methotrexat- und 117 aus der Briakinumab-Gruppe) die Therapie mit einer 160-wöchigen Open-label-Behandlung mit Bria kinumab fortgeführt.


Zulassungsantrag zurückgezogen


Die Firma Abbott Laboratories Ltd. beabsichtigte, Briakinumab unter dem Handelsnamen OzespaTM auf den Markt zu bringen. In einer Pressemeldung vom 17. Januar 2011 wird jedoch mitgeteilt, dass der am 1. September 2010 gestellte Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittelagentur zurückgezogen wurde. Als Grund nannte Abbott Auflagen der Zulassungsbehörde, die nicht termingemäß hätten erfüllt werden können. Die Rücknahme des Antrags hat aus juristischer Sicht keine Auswirkungen auf laufende Studien mit Briakinumab und schließt auch nicht aus, dass zu einem späteren Zeitpunkt die Zulassung erneut beantragt werden kann.


Quelle: Abbott Laboratories Limited Withdraws Its Marketing Authorisation Application For Ozespa (briakinumab), www.medicalnewstoday.com, 17. Januar 2011.

Briakinumab wirksamer als Methotrexat

Die Autoren stellen heraus, dass Briakinumab bei Patienten mit moderater bis schwerer Plaque-Psoriasis über 52 Wochen signifikant wirksamer war als Methotrexat. Zwar kam es unter Briakinumab häufiger als unter Methotrexat zu schweren unerwünschten Wirkungen, zu schweren Infektionen und Krebserkrankungen, doch waren diese Unterschiede nicht signifikant. Als Mangel der Studie sehen die Autoren an, dass Manifestationen der Psoriasis wie Psoriasis-Arthritis nicht evaluiert wurden. Für einen anderen monoklonalen Antikörper mit gleichem Wirkprinzip (Ustekinumab, in Deutschland seit 2009 als Stelara® im Handel) konnte bereits gezeigt werden, dass er in der Lage ist, Symptome der Psoriasis-Arthritis zu lindern. Derartige Untersuchungen wurden auch für Briakinumab angeregt.


Quelle

Reich K, et al.: A 52-week trial comparing briakinumab with methotrexate in patients with psoriasis. N Engl J Med (2011) 365: 1586 – 1596.


Apothekerin Dr. Claudia Bruhn



DAZ 2011, Nr. 50, S. 48

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