Medizin

Renale Denervation

Neue Option bei therapierefraktärer Hypertonie

Von Claas P. Nähle, Rainer Düsing, Nikos Werner, Kai Wilhelm und Hans Schild

Patienten, die trotz einer optimalen medikamentösen Therapie mit drei oder mehr unterschiedlichen Antihypertensiva einen systolischen Blutdruck von ≥ 160 mmHg (bzw. ≥ 150 mmHg bei Diabetes Typ 2) aufweisen, könnten von einer renalen Denervation profitieren. Es handelt sich dabei um eine neue Behandlungsoption, bei der durch gezielte Verödung von Nervenfasern das Zusammenspiel von Nieren und Sympathikus unterbrochen wird.
Abb. 1: Schematische Darstellung einer renalen Denervation. Der Katheter (dunkelblau), über den die Wärme (rot) an die Gefäßwand abgegeben wird, befindet sich in der rechten Nierenarterie. Das sympathische Nervengeflecht (gelb, Pfeile) verläuft entlang der Nierenarterien in der Adventitia und wird durch die fokale Wärmeentwicklung im Rahmen der Ablation verödet. Die Ablationspunkte (gelb-rot markiert) werden hierbei helikal entlang der Gefäßwand gesetzt.

Etwa 30 Millionen Menschen in Deutschland leiden an Bluthochdruck (Hypertonie). Damit ist die arterielle Hypertonie die häufigste Erkrankung des Herz-Kreislauf-Systems. Gleichzeitig stellt Hypertonie die häufigste Ursache für ein tödliches Herz-Kreislauf-Ereignis wie z. B. Schlaganfall, Herzinsuffizienz oder Herzinfarkt dar [1]. Daher ist eine frühzeitige Diagnosestellung und ausreichende Therapie geboten.

Eine arterielle Hypertonie liegt vor, wenn die Blutdruckwerte in Ruhe regelmäßig 140/90 mmHg überschreiten [2]. Eine schwer einstellbare oder "therapierefraktäre" Hypertonie besteht dann, wenn drei oder mehr Blutdruck-senkende Medikamente keine Normalisierung des Blutdrucks < 140/90 mmHg (< 130 -139/80 - 85 mmHg bei Patienten mit Diabetes mellitus und < 130/80 mmHg bei chronischer Nierenerkrankung) erreichen. Hierbei sollte eines der eingesetzten Medikamente ein Diuretikum sein. Nach diesen Kriterien leiden ca. 5 bis 10% der Hypertoniker in Deutschland unter einer therapierefraktären Hypertonie [3]. Diese Patienten sind besonders für die genannten Folgeerkrankungen gefährdet, da sich das Risiko für eine tödliche kardiovaskuläre Erkrankung bei Erwachsenen zwischen 40 und 70 Jahren verdoppelt, wenn der Blutdruck systolisch um 20 mmHg oder diastolisch um 10 mmHg ansteigt [4].

Diagnose und Differentialdiagnose

Grundsätzlich ist eine möglichst frühzeitige Diagnosestellung der Hypertonie anzustreben, da erst durch eine suffiziente Therapie die Entwicklung von Folgeschäden verhindert werden kann. Da die Hypertonie jedoch keine typischen, sondern nur unspezifische und über längere Zeiträume schleichend progrediente Symptome wie morgendlicher Kopfschmerz, Müdigkeit, verminderte körperliche Belastbarkeit zeigt, erfolgt die Diagnosestellung häufig spät. Zusätzlich zu wiederholten Praxismessungen des Blutdrucks werden Selbstmessungen des Blutdrucks durch die Patienten oder aber Langzeitblutdruckmessungen empfohlen, um eine sogenannte "Weißkittel"- oder "Praxishypertonie" auszuschließen.

Bezüglich ihrer Ursache wird die primäre oder essenzielle Hypertonie von sekundären Formen eines Bluthochdrucks unterschieden. Während bei der primären Hypertonie die zugrunde liegenden Ursachen weitgehend unklar sind, liegen bei den sogenannten sekundären Hypertonieformen Erkrankungen der Niere, Gefäßveränderungen, Schlafstörungen oder Veränderungen im Hormonstoffwechsel vor (Tab.). Bei therapierefraktärer Hypertonie liegt häufig eine sekundäre Hypertonieform vor. Daher sind bei unzureichendem Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie intensive Anstrengungen zur Identifizierung bzw. zum Ausschluss einer solchen Hypertonieursache angezeigt.

Tab.: Ursachen und Therapieoptionen verschiedener Formen einer sekundären arteriellen Hypertonie.

Ursache
Therapie
Nierenarterienstenose
vaskulär
(Stent-geschützte) PTA1
Fibromuskuläre Dysplasie
vaskulär
PTA1
Renoparenchymatöse Hypertonie
organisch-parenchymatös
medikamentös
Conn-Syndrom
organisch-endokrin
operativ (Adrenalektomie)
medikamentös
Phäochromozytom
organisch-endokrin
operativ (Adrenalektomie)
medikamentös
Cushing-Syndrom
organisch-endokrin
i. d. R. operativ
Schilddrüsenfunktionsstörungen
organisch-endokrin
i. d. R. medikamentös
nuklearmedizinisch
Schlaf-Apnoe-Syndrom
organisch-endokrin
CPAP 2 -Atemtherapie
1 Perkutane transluminale Angioplastie
2 Continuous Positive Airway Pressure

Vorgehen beitherapierefraktärer Hypertonie

Erster Schritt bei therapierefraktärer Hypertonie ist die Durchführung einer Langzeitblutdruckmessung, um auszuschließen, dass die in der Praxis trotz einer medikamentösen Mehrfachtherapie weiterhin erhöht gemessenen Blutdruckwerte wirklich einem unzureichenden Therapieeffekt entsprechen. So betrug der Anteil an Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie in einer großen spanischen Studie an über 60.000 Patienten 12,2%. Nachdem man diese Patienten dann mithilfe einer 24-Stunden-Langzeitblutdruckmessung weiter untersucht hatte, schrumpfte dieser Anteil auf 7,6% [5]. Vor der Diagnosestellung einer therapierefraktären Hypertonie muss also eine Praxishypertonie per Langzeitblutdruckmessung ausgeschlossen werden. Eine weitere häufige Ursache, warum der Blutdruck bei Hypertoniepatienten auch unter einer Kombinationsbehandlung nicht ausreichend absinkt, ist die unzuverlässige Medikamenteneinnahme (Non-Compliance) [6]. Vor dem Ergreifen weiterer therapeutischer Maßnahmen, insbesondere einer Änderung bzw. Ausweitung der medikamentösen Therapie oder aber der Entscheidung für ein interventionelles Verfahren, sollten bei Nicht-Ansprechen auf eine medikamentöse Blutdruck-senkende Mehrfachtherapie also drei Maßnahmen erfolgen:

  • Langzeitblutdruckmessung: Liegt wirklich ein Therapieversagen vor?

  • Evaluierung der Medikamenten-Compliance: Werden die Medikamente regelmäßig wie verordnet eingenommen?

  • Diagnostik bezüglich einer sekundären Hypertonieform: Besteht eine anderweitig therapierbare Ursache für die Hypertonie?

Renale Denervation – eine neue Therapieoption

Anatomie und Pathophysiologie. Die Nervenfasern des Sympathikus, die zu den Nieren ziehen, entspringen aus dem sympathischen Grenzstrangganglion im thorakolumbalen Übergangsbereich (Th10-L1). Sie verlaufen dann in unmittelbarer Nähe zu den Nierengefäßen (in der Gefäßadventitia) netzartig um diese herum (Abb. 1). Dieses Nervengeflecht enthält sowohl afferente (zum zentralen Nervensystem ziehende) als auch efferente (zu den Nieren ziehende) Fasern [7]. Bei Aktivierung der afferenten sympathischen Fasern durch erhöhte Konzentrationen von Adenosin- und Stickstoffmonoxid oder bei renaler Isch ämie werden diese Impulse an das zentrale Nervensystem weitergeleitet und beeinflussen im Hypothalamus die zentrale Sympathikusaktivität [8-10]. Die efferenten Sympathikusfasern, die vom zentralen Nervensystem zu den Nieren ziehen, aktivieren drei Mechanismen, die zur Entstehung und zum Erhalt einer Hypertonie beitragen können [11-13]:

  • Freisetzung von Renin im juxtaglomerulären Apparat,

  • gesteigerte tubuläre Resorption von Natrium und konsekutive Volumenretention und

  • renale Vasokonstriktion mit Abnahme des renalen Blutflusses.

Insgesamt kommt dem Zusammenspiel von Nieren und Sympathikus daher eine Schlüsselrolle bei Entstehung und Aufrechterhaltung erhöhter Blutdruckwerte zu [8,11,14,15].

Darüber hinaus kann die Interaktion von Sympathikus und Nieren auch die Entstehung von hypertensiven Organschäden und Komorbiditäten begünstigen. Direkte Effekte einer gesteigerten Aktivität des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sind u. a. eine vermehrte Gluconeogenese in der Leber, die Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie und von Ischämie und Arrhythmien am Herzen, sowie eine Vasokonstriktion und Verstärkung arteriosklerotischer Prozesse in den Blutgefäßen.


Abb. 2: Blutdrucksenkung nach renaler Denervation im längeren Verlauf. Der Nachbeobachtungszeitraum beträgt für einige Patienten (n = 18) 24 Monate [Graphik nach 18].

Durchführung der renalen Denervation

Über eine Punktion der Leistenschlagader wird zunächst eine Übersichtsangiographie der Bauchaorta zur Visualisierung der Gefäßmorphologie und zum Ausschluss einer relevanten Verengung der Nierenarterien durchgeführt [16,17]. Um zu gewährleisten, dass eine ausreichende Anzahl von Ablationspunkten (i. d. R. 4-6 im Abstand von ca. 5 mm) gesetzt werden können, sollte die Nierenarterie bis zur 1. Bifurkation mindestens 20 mm lang sein. Darüber hinaus ist ein Durchmesser von mindestens 4 mm erforderlich, um während der Hochfrequenzablation einen ausreichenden Blutfluss im Gefäß und damit eine ausreichende Kühlung zu ermöglichen. Anschließend wird seitengetrennt ein spezieller Ablationskatheter (Symplicity® Katheter, Medtronic/Ardian Inc., USA) unter Röntgendurchleuchtung distal vor der ersten Bifurkation in die Arteria renalis eingebracht. Der Katheter ist mit einem Radiofrequenzgenerator verbunden, der an der Ringelektrode an der Katheterspitze hochfrequenten Wechselstrom anlegt. Dieser Wechselstrom führt zu einer fokalen Erwärmung der Gefäßwand auf 45 bis 70°C im Bereich der Elektrodenspitze. Währenddessen wird das Gefäß intraluminal durch den Blutfluss und eine zusätzlich über die Schleuse durchgeführte Spülung mit heparinisierter Kochsalzlösung gekühlt. Die Dauer der Ablation ist auf 120 Sekunden pro Ablationspunkt begrenzt, wobei die abgegebene Energiemenge von dem Radiofrequenz-Generator automatisch bestimmt wird. Die maximale Energieabgabe ist hierbei auf 8 Watt begrenzt. Durch die Wärmeentwicklung kommt es zur thermischen Schädigung der in der Gefäßadventitia liegenden sympathischen Nervenfasern. Durch Zurückziehen des Ablationskatheters von peripher nach ostial mit gleichzeitiger Rotation werden im Abstand von mindestens 5 mm auf jeder Seite 4 bis 6 Ablationspunkte gesetzt, die sich in dem Gefäß entlang einer Helix verteilen (Abb. 1).

Foto: Uni Bonn
Abb. 3: a) Digitale Subtraktionsangiographie (DSA) der rechten Nierenarterie prä-interventionell. Pfeil: 5F-Cobra-II-Katheter zur Sondierung des Nierenarterienostiums. b) Post-interventionelle Kontroll-DSA. Pfeil: Spitze des Ablationskatheters. Pfeilspitzen: durch die Wärmeentwicklung entstandene Gefäßwandödeme an den Ablationsstellen. Diese Veränderungen sind vollständig reversibel.

Derzeit ist noch unklar, ob hierbei efferente, afferente oder beide Anteile der sympathischen Nervenfasern verödet werden. Mittlerweile liegen die ersten 24-Monate-Nachsorgeuntersuchungen vor, in denen der Blutdruck-senkende Effekt persistiert bzw. mit der Zeit zunimmt (Abb. 2), sodass von einer Irreversibilität der thermischen Nervenfaserschädigung ausgegangen wird [18]. Unmittelbar nach der Ablation kann es an den Ablationspunkten zur Ausbildung intramuraler Ödeme kommen (Abb. 3). Diese sind jedoch nicht flusslimitierend und häufig in der Abschlussangiographie bereits nicht mehr nachweisbar.

Während der Intervention ist zusätzlich zur o. g. Spülung des Kathetersystems eine systemische Antikoagulation (activated clotting time (ACT) zwischen 200 - 250 s) erforderlich. Insgesamt beträgt die Dauer des Eingriffes ca. 45 Minuten. Da die C-Schmerzfasern gemeinsam mit den sympathischen Nervenfasern verlaufen, ist die eigentliche Ablation schmerzhaft, sodass eine tiefe Analgosedierung erforderlich sein kann. Nach der Ablation sistieren die Schmerzen sofort. Die An algosedierung sollte entsprechend den einschlägigen Leitlinien erfolgen [19]. Im Anschluss an eine renale Denervation wird eine Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS 100 mg/d für vier Wochen empfohlen.

Bisherige Studienergebnisse

Simplicity-HTN-I-Studie. Diese nicht-randomisierte Kohortenstudie sollte als Proof-of-concept-Studie die Wirksamkeit und Sicherheit der renalen Denervation belegen [16]. Insgesamt wurde bei 45 Patienten mit therapieresistenter Hypertonie eine renale Denervation durchgeführt. Vor der renalen Denervation lag der mittlere Blutdruck trotz einer Therapie mit durchschnittlich 4,7 Antihypertensiva bei 177/101 mmHg. In dem Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten kam es zu einer signifikanten Reduktion des Blutdrucks um durchschnittlich 14/10 mmHg (nach 1 Monat), 21/10 mmHg (nach 3 Monaten), 22/11 mmHg (nach 6 Monaten), 24/11 mmHg (nach 9 Monaten) und 27/17 mmHg (nach 12 Monaten, p=0,026). Mittlerweile liegen von 18 Patienten die Kontrolluntersuchungen nach zwei Jahren vor, hier zeigt sich eine persistierende Blutdrucksenkung von durchschnittlich 32/12 mmHg [18]. Als Komplikationen kam es zu einer Nierenarteriendissektion und zu einer Pseudo-Aneurysmabildung an der femoralen Punktionsstelle. Bei zehn Patienten wurde die renale Noradrenalin-Spillover-Rate als Maß der zentralen Sympathikusaktivität bestimmt. Diese nahm durchschnittlich um 47% ab, wobei die Abnahme mit der Blutdruckreduktion von 22/10 mmHg nach sechs Monaten korrelierte.

Simplicity-HTN-II-Studie. In die randomisierte, kontrollierte Simplicity-HTN2-Studie wurden zwischen Juni 2009 und Januar 2010 106 Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie eingeschlossen [17]. Hierbei mussten regelmäßig systolische Blutdruckwerte von ≥ 160 mmHg bzw. ≥ 150 mmHg bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vorliegen. Zu Studienbeginn lagen die Blutdruckwerte trotz der Einnahme von durchschnittlich 5,2 Antihypertensiva vor der Randomisierung im Mittel bei 178/96 mmHg. Es erfolgte dann eine 1:1-Randomisierung in eine Behandlungsgruppe (Intervention) und eine Kontrollgruppe (Fortführung der medikamentösen Therapie). Sechs Monate nach der renalen Denervation war der Blutdruck in der Kontrollgruppe unverändert, hatte jedoch in der Patientengruppe mit durchgeführter renaler Denervation um durchschnittlich 32/12 mmHg (p < 0,0001) abgenommen. Auch die häuslich durchgeführten Blutdruckmessungen zeigten eine Abnahme um im Mittel 20/12 mm Hg (p < 0,0001, n = 32). Bei 20% der Patienten konnte durch die erzielte Blutdrucksenkung eine Reduktion der eingenommenen Medikamente (Zahl bzw. Dosis) erzielt werden. Im Unterschied hierzu nahmen die Blutdruckwerte in der Kontrollgruppe leicht zu (durchschnittlich 2/0 mmHg, n = 40).

Ansprechrate. In der Simplicity-HTN-1- und in der Simplicity-HTN-2-Studie betrug die Ansprechrate für die renale Denervation 84 bis 92% [16,17], hierbei galt eine Senkung des systolischen Blutdrucks in der Praxismessung von ≥10 mmHg als Therapieansprechen. Unabhängige Prädiktoren für ein Therapieansprechen waren ein hoher systolischer Blutdruck zum Untersuchungszeitpunkt (p < 0,001), die Einnahme von zentralwirksamen Sympatholytika (p = 0,018) und eine niedrige Herzfrequenz (p < 0,004) [16,17]. Aufgrund der niedrigen Non-Responder-Rate von 8 bis16% konnten bisher keine Prädiktoren für ein fehlendes Therapieansprechen bestimmt werden.

Nebenwirkungen, Komplikationen. Die Intervention verursachte keine schwerwiegenden Komplikationen und konnte bei 97% der systematisch in Studien erfassten Patienten komplikationsfrei durchgeführt werden [16-18]. Bei vier Patienten kam es postinterventionell zu Pseudoaneurysmen der Arteria femoralis, die alle konservativ behandelt wurden. Intraprozedural kam es bei einem Patienten zu einer Nierenarteriendissektion, die mittels Stent-geschützter PTA erfolgreich behandelt werden konnte. Bei einem weiteren Patienten zeigte sich ein Progress einer bereits vorbestehenden Nierenarterienstenose sechs Monate nach erfolgter Ablation. Bei den übrigen Patienten wurden keine Gefäßveränderungen wie Nierenarterienstenose oder -aneurysmen festgestellt [16-18]. Hierbei ist jedoch anzumerken, dass sowohl das limitierte Nachsorgeintervall einerseits, aber auch die Nachsorgemethodik - die z. T. nur mittels Ultraschall erfolgte - hier weitere Studien zur Sicherheit der Eingriffs notwendig erscheinen lassen.

Zwischen Patienten, die mittels renaler Denervation behandelt wurden, und der medikamentös-behandelten Kontrollgruppe konnte kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse (3 vs. 2) nachgewiesen werden [17]. Sowohl die Blutdruck- als auch die Herzfrequenzadaptation (chronotrope Kompetenz) bleiben nach der renalen Denervation erhalten [20].

Patientenauswahl. Sowohl in der Simplicity-HTN-I- als auch in der Simplicity-HTN-II-Studie wurden lediglich Patienten eingeschlossen, bei denen die Blutdruckwerte unter medikamentöser Mehrfachtherapie regelhaft über 160 mmHg systolisch lagen. Tatsächlich lag der Blutdruck in der Simplicity-HTN-II-Studie im Mittel allerdings bei etwa 180/100 mmHg unter Behandlung mit durchschnittlich 5,2 Antihypertensiva. Diese Grenze unterscheidet sich von der WHO-Definition der therapierefraktären Hypertonie (>140 mmHg unter ≥ 3 Antihypertensiva) [2]. Derzeit ist unklar, in welchem Ausmaß Patienten in dem "Blutdruck-Fenster" von 140-160 mmHg (unter medikamentöser Mehrfachtherapie) von einer renalen Denervation profitieren. Aus den bisherigen Studien ist bekannt, dass, ähnlich wie bei der medikamentösen Therapie, das Ausmaß der Blutdrucksenkung mit Höhe der präinterventionellen Blutdruckwerte korreliert [17]. Daher sollten solche Patienten zunächst einer renalen Denervation nicht zugeführt werden.

Die bisherigen Studien haben Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen (GRF < 45ml/min.) ausgeschlossen. Zwar erscheint theoretisch/physiologisch eine renale Denervation bei diesen Patienten prinzipiell sinnvoll, da hier eine dauerhafte Sympathikusaktivierung vorliegt. Klinische Studien, die diesen Effekt auch bei solchen Patienten belegen, liegen bisher jedoch nicht vor. Darüber hinaus besteht das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion durch eine Kontrastmittel-induzierte Nephropathie oder ein akutes Nierenversagen durch Interventions-assoziierte Cholesterinembolien [21,22]. Bei präterminaler/terminaler Niereninsuffizienz kann es durch den verminderten renalen Blutfluss und somit einer verminderten Kühlung des Ablationskatheters zu einer thermischen Schädigung der Nierenarterien während der Ablation kommen. Zum jetzigen Zeitpunkt sollten daher Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen und einer GFR < 45ml/min außerhalb von kontrollierten Studien nicht mittels renaler Denervation behandelt werden, zumindest bis weitere Studienergebnisse vorliegen, die Nutzen und Sicherheit der renalen Denervation bei diesen Patienten belegen.

Bei Patienten, die zuvor eine Stent-geschützte PTA einer Nierenarterienstenose erhielten, kann nachfolgend keine renale Denervation mehr durchgeführt werden, da es durch den elektrisch leitenden Stent zu einer Modifikation des Strompfades und damit zu einer nicht vorhersehbaren Hitzeentwicklung kommen kann.

Zusammenfassung und Ausblick

Die renale Denervation ist eine neuartige, minimal-invasive, Katheter-basierte Behandlungsoption zur Behandlung der therapierefraktären Hypertonie. Derzeit ist die Indikation limitiert auf Patienten, die trotz einer optimalen medikamentösen Therapie mit ≥ 3 unterschiedlichen Antihypertensiva einen systolischen Blutdruck von ≥ 160 mmHg (bzw. ≥ 150 mmHg bei Diabetes Typ 2) aufweisen. Hierbei ist auf eine optimale Medikamentenkombination mit synergistischen Wirkmechanismen zu achten. Nach renaler Denervation konnte unter Berücksichtigung dieser Kriterien eine Blutdrucksenkung von durchschnittlich 32/14 mmHg erreicht werden. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 45 ml/min) sollte eine renale Denervation derzeit nicht durchgeführt werden.

In Zukunft muss in weiteren Studien geklärt werden, ob die renale Denervation auch bei anderen, hypertonieassoziierten Erkrankungen (z. B. renoparenchymatöse Hypertonie, Hypertonie bei eingeschränkter Nierenfunktion, obstruktives Schlafapnoe-Syndrom) mit ausreichender Wirksamkeit und Patientensicherheit durchgeführt werden kann. Auch die Anwendung als Alternative zu einer antihypertensiven Medikation z. B. bei Medikamenten unverträglichkeit muss noch überprüft und kann derzeit nicht befürwortet werden, sollte aber Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.

Für die richtige Patientenselektion und Indikationsstellung sowie die sichere Durchführung der renalen Denervation ist neben einer ausreichenden Expertise des Zentrums eine engmaschige Nachsorge der Patienten zur Überprüfung der Langzeitsicherheit und -effektivität notwendig. Die Erfassung in einem zentralen Register erscheint sinnvoll.


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Autoren

Dr. Claas P. Nähle1 , Prof. Dr. Rainer Düsing2 , Prof. Dr. Nikos Werner3 , Prof. Dr. Kai Wilhelm1 , Prof. Dr. Hans Schild1

1 Radiologische Klinik, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53127 Bonn

2 Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53127 Bonn

3 Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53127 Bonn



DAZ 2011, Nr. 50, S. 74

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