Im Fokus

Hepatitis als Folge einer Umckaloabo® -Behandlung?

AkdÄ will Risiko nicht ausschließen, der Hersteller erweitert Fach- und Gebrauchsinformation

Die Diskussion um mögliche Leberschäden durch Umckaloabo® geht weiter. Zunächst hatte das arznei-telegramm unter Berufung auf Verdachtsmeldungen vor potenziellen Leberschäden unter Umckaloabo® gewarnt. Nun hat sich die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) zu Wort gemeldet. Sie will Transaminasenerhöhungen und eine Hepatitis durch einen Pelargonium-Wurzel-Extrakt in Einzelfällen nicht ausschließen. Der Umckaloabo® -Hersteller Spitzner reagiert vorsorglich mit einer Erweiterung der Fach- und Gebrauchsinformation, obwohl er einen Kausalzusammenhang für als nicht erwiesen ansieht.
Foto: Spitzner

Die AkdÄ war nach Überprüfung von Fallberichten zu Transaminasenerhöhungen und Hepatitis in Zusammenhang mit der Einnahme von Umckaloabo® zu dem Schluss gekommen, dass in einigen Fällen aufgrund des Fehlens anderer erkennbarer Ursachen von einem wahrscheinlichen Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Umckaloabo ausgegangen werden muss. Als Beispiel wird der Fall eines 40-jährigen Patienten geschildert, der wegen eines grippalen Infekts mit Husten für einen kurzen Zeitraum Umckaloabo® eingenommen hatte. Etwa zwei Wochen später waren dumpfe Oberbauchschmerzen und Ikterus aufgetreten, die stationär abgeklärt wurden. Laborchemisch waren die Leberenzyme und das Bilirubin deutlich erhöht. Serologische Hinweise auf eine virale Hepatitis oder eine Autoimmunhepatitis ergaben sich nicht. Der sonografische Befund zeigte eine Hepatosplenomegalie. Eine posthepatische Ursache wurde ebenso ausgeschlossen wie eine maligne Erkrankung, Speicherkrankheiten oder eine Infektion. Die Leberhistologie wurde als medikamentös-toxische Hepatitis mit kanalikulärer Cholestase ohne Nekrosen bewertet. Da keine weiteren Medikamente eingenommen wurden und kein Alkohol- oder Drogenmissbrauch vorlag, wurde die Hepatitis auf die Einnahme von Umckaloabo® zurückgeführt (s. Bekanntgabe der AkdÄ).

AkdÄ: Patienten auf Leberreaktionen hinweisen

Die AkdÄ fordert dazu auf, Patienten beim Kauf auf potenziell bedrohliche unerwünschte Wirkungen wie Überempfindlichkeitsreaktionen und Leberreaktionen hinzuweisen.

Zudem müsse nach dem Vorliegen von Kontraindikationen für die Einnahme gefragt werden. Zu den Kontraindikationen zählen erhöhte Blutungsneigung, Einnahme gerinnungshemmender Medikamente sowie schwere Leber- und Nierenerkrankungen.

Dr. Traugott Ullrich, Geschäftsführer der Herstellerfirma Spitzner Arzneimittel hatte vor zwei Wochen im Gespräch mit der DAZ erklärt, dass es keinen einzigen "wahrscheinlichen" oder "gesicherten" Fall erhöhter Leberwerte als Folge einer Therapie mit Umckaloabo® gebe (s. DAZ 2011; Nr. 29, S. 52 – 55). Auch der jetzt von der AkdÄ geschilderte Fall war von Herstellerseite anders beurteilt worden als vonseiten der AkdÄ. Er wurde dem Hersteller vor einem Jahr bekannt und aufgrund der damals vorhandenen Datenlage als nicht beurteilbar eingestuft. Ergänzende Daten sollen zur Verfügung gestellt worden, aber immer noch nicht vollständig sein. Selbst wenn man die Verdachtsmeldungen unter Berücksichtigung einer Mindermeldung als Grundlage für eine Nebenwirkung im Leberbereich nehmen würde, so der Hersteller, wäre die Wahrscheinlichkeit bei unter einem Zehntausendstel, was zu der Einstufung "sehr selten" (weniger als 1 von 10.000) führen würde. Sie würde unter dem "Grundrauschen" von Zufallsbefunden einer Leberwerterhöhung in der Bevölkerung liegen (s. Stellungnahme Spitzner). Dennoch will der Hersteller jetzt vorsorglich in den Fach- und Gebrauchsinformationen auf entzündungsbedingte Leberveränderungen im Einzelfall hinweisen.


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Bekanntgabe der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft*


Hepatitis im Zusammenhang mit Umckaloabo®


(Aus der UAW-Datenbank)

Umckaloabo® ist ein nicht rezeptpflichtiges pflanzliches Arzneimittel, das zur Behandlung der akuten Bronchitis bei Erwachsenen und bei Kindern ab einem Jahr zugelassen ist (1). Die Behandlung von Kindern unter sechs Jahren sollte nur nach Rücksprache mit einem Arzt erfolgen. Umckaloabo® wird hergestellt aus dem Wurzelextrakt der südafrikanischen Kapland-Pelargonie (Pelargonium sidoides). Es war ursprünglich ein traditionelles Arzneimittel der Zulu und wurde um 1900 nach Europa gebracht. Als Wirkmechanismus werden die Stimulation unspezifischer Abwehrmechanismen, antimikrobielle Wirkungen sowie zytoprotektive Eigenschaften diskutiert, darüber hinaus werden der Substanz mukolytische Eigenschaften zugeschrieben [1, 2]. Die Autoren eines Cochrane Reviews kommen hinsichtlich der Wirksamkeit zu dem Schluss, dass auf der Grundlage der sehr wenigen methodisch annehmbaren klinischen Studien Umckaloabo® möglicherweise zu einer Symptomverbesserung bei akuter Bronchitis und Erkältung führe. Die klinische Relevanz dieser Effekte bleibe jedoch unklar [2].

Der AkdÄ wurde der Fall eines 40-jährigen Mannes ohne bekannte Vorerkrankungen und ohne Dauermedikation berichtet (AkdÄ Fall-Nr. 153572), der wegen eines grippalen Infekts mit Husten für einen kurzen Zeitraum Umckaloabo® einnahm. Etwa zwei Wochen später kam es zu dumpfen Oberbauchschmerzen und Ikterus, die stationär abgeklärt wurden. Laborchemisch waren die Leberenzyme und das Bilirubin deutlich erhöht (ALT max. 1694, AST 787, GGT 430, AP 144 U/l, Bilirubin 110 µmol/l entspr. 6,4 mg/dl). Serologische Hinweise auf eine virale Hepatitis (Hep. A, B, C sowie EBV, CMV) oder eine Autoimmunhepatitis ergaben sich nicht. Der sonografische Befund zeigte eine Hepatosplenomegalie, endosonografisch konnte eine posthepatische Ursache ausgeschlossen werden. Die Leberhistologie wurde als medikamentös-toxische Hepatitis mit kanalikulärer Cholestase ohne Nekrosen bewertet. Anhaltspunkte für Malignität, Speicherkrankheiten oder Infektionen ergaben sich nicht. Die Leberwerte waren während des stationären Aufenthalts in den folgenden beiden Wochen rückläufig (ALT zuletzt im dreistelligen Bereich). Da keine weiteren Medikamente eingenommen wurden und kein Alkohol- oder Drogenmissbrauch vorlag, wurde die Hepatitis auf die Einnahme von Umckaloabo® zurückgeführt.

Im deutschen Spontanmeldesystem sind insgesamt 145 Verdachtsberichte unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Umckaloabo® erfasst (Stand: Anfang Juni 2011). Am häufigsten werden Hautausschlag, Juckreiz und Überempfindlichkeit gemeldet. Zu unerwünschten Wirkungen an der Leber liegen 19 Berichte vor. Neben Meldungen über Erhöhungen der Transaminasen, die in der Produktinformation als gelegentlich auftretende Nebenwirkungen (d. h. bei ein bis zehn Behandelten von 1000) aufgeführt sind, werden insgesamt zehn Fälle von Hepatitiden berichtet, von denen einer im Jahr 2006 auch veröffentlicht wurde [3]. Wie in dem oben dargestellten Fall kann in einigen der gemeldeten Fälle von Hepatitis aufgrund des Fehlens anderer erkennbarer Ursachen von einem "wahrscheinlichen Kausalzusammenhang" mit Umckaloabo® ausgegangen werden.

Aus Sicht der AkdÄ sprechen die gemeldeten Fälle dafür, dass Umckaloabo® außer für Transaminasenerhöhungen sehr selten auch für eine Hepatitis ursächlich sein kann. Patienten sollten beim Kauf auf potenziell bedrohliche unerwünschte Wirkungen wie Überempfindlichkeitsreaktionen [4] und Leberreaktionen hingewiesen und nach dem Vorliegen von Kontraindikationen für die Einnahme befragt werden. Zu den Kontraindikationen zählen erhöhte Blutungsneigung, Einnahme gerinnungshemmender Medikamente sowie schwere Leber- und Nierenerkrankungen.


Literatur W. Spitzner Arzneimittelfabrik GmbH: Fachinformation "Umckaloabo® ". Stand: März 2010. Timmer A, Gunther J, Rucker G et al.: Pelargonium sidoides extract for acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2008; Issue 3: CD006323. Pelargonium (Umckaloabo) hepatotoxisch? arznei-telegramm 2006; 37: 41 – 42. de Boer HJ, Hagemann U, Bate J, Meyboom RH: Allergic reactions to medicines derived from Pelargonium species. Drug Saf 2007; 30: 677 – 680.


*Nachdruck: Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Hepatitis im Zusammenhang mit Umckaloabo. Deutsches Ärzteblatt 2011; 30 A1651 – A1652 mit freundlicher Genehmigung der AkdÄ.



Spitzner-Stellungnahme: Vorsorgliche Erweiterung der Fach- und Gebrauchsinformation


Stellungnahme zum Bericht der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) vom 29.07.2011, "Hepatitis im Zusammenhang mit Umckaloabo®"

Als Arzneimittelhersteller sind wir zur Überwachung der Sicherheit sämtlicher unserer Arzneimittel im Rahmen verschiedener europäischer und deutscher Rechtsnormen verpflichtet; wesentlich für Deutschland sind § 63ff AMG und die Arzneimittelwirkstoff- und Herstellungsverordnung. In die auf dieser gesetzlichen Basis erforderliche Datensammlung beim pharmazeutischen Unternehmer fließen alle Berichte bzw. Meldungen zu Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme des jeweiligen Arzneimittels ein, die daraufhin – wiederum im Einklang mit geltendem Recht – bewertet und gemeldet werden, d. h. als Einzelfall bei schwerwiegenden und in periodischen Sicherheitsberichten in allen anderen Verdachtsfällen. Wesentliche Quellen für solche Fälle sind Spontanmeldungen aus dem Markt und Meldungen aus klinischen Prüfungen. Hier nehmen wir unsere Pflicht als pharmazeutischer Unternehmer sehr ernst und behandeln jeden eingehenden Fall unabhängig von der Quelle sehr sorgfältig. Natürlich gehen wir so auch mit allen Fällen um, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme von Umckaloabo berichtet werden, die das Organsystem Leber betreffen. So bedeutungsvoll Einzelfälle aus dem Spontanmeldesystem für uns als pharmazeutischer Unternehmer sind, so lückenhaft ist allzu oft die Dokumentation der Fälle aus dieser Quelle. Häufig fehlen wichtige Daten, die zur Beurteilung eines Falles dringend erforderlich sind, insbesondere zur Diagnostik, zur Begleitmedikation und zu Begleiterkrankungen. Trotz aller unserer Bemühungen bleiben viele Fakten, die zur regelrechten Bewertung solcher Fälle erforderlich sind, unberichtet, so dass die Beurteilung des Kausalzusammenhangs offen bleiben muss. Bei Fällen, die das Organsystem Leber betreffen, kommt erschwerend hinzu, dass zur Beurteilung eines Kausalzusammenhangs und des genauen Charakters des Befundes besonders viele Faktoren bekannt sein müssen, etwa um einschätzen zu können, ob der Fall auf eine Entzündung hinweist und auf welche Art von Entzündung. Ad-hoc-Beurteilungen führten daher gerade bei pflanzlichen Präparaten als natürlichen Vielstoffgemischen zu Vorverurteilungen auf unzureichender Basis.

Der konkrete, von der AkdÄ veröffentlichte Fall eines 40-jährigen Mannes, der uns vor über einem Jahr gemeldet wurde, ist ein Beispiel für einen Verdachtsfall, bei dem zwar relevante Information vorhanden ist; die berichteten und für uns seinerzeit recherchierbaren Daten erstreckten sich gleichwohl nicht auf alle Informationen, die für eine klare Kausalitätsbeurteilung erforderlich sind. Dennoch haben wir den Fall auf der Grundlage der recherchierten Datenlage bewertet und unsere Bewertung dem BfArM mit dem damals neuen Verdachtsfall gemeldet.

Wir erhielten zum Beispiel weder Daten zum genauen Verlauf der Laborparameter noch das Datum der Erhebung der zitierten Parameter, noch hinreichend eindeutige Informationen, in welchem zeitlichen Zusammenhang Umckaloabo eingenommen wurde. Jeder dieser Mängel rechtfertigt nach Teschke et al. 2007 [2] die Einstufung als "nicht beurteilbar". Auch lagen uns seinerzeit keine Ultraschalldaten vor. Interessant wäre ferner der weitere Ausschluss anderer Erkrankungen gewesen, darunter u. a.

  • Hepatitis E,
  • andere virale Erkrankungen oder Infektionen, z. B. Herpes-zoster-Infektion,

  • seltene Erkrankungen, die den Stoffwechsel in Mitleidenschaft ziehen (z. B. alpha-1-Antitrypsinmangel, Zöliakie, M. Meulengracht),

  • endokrine Erkrankungen (z. B. Schilddrüsenerkrankungen, M. Addison).

Auch lagen uns keine Untersuchungen auf Eosinophilie oder definierte Autoantikörper vor. Zu berücksichtigen ist allerdings, dass sich die Fachwelt bisher – unabhängig vom Organsystem – nicht auf ein einheitliches Bewertungssystem geeinigt hat. Daher ist es plausibel, dass Beurteilungen divergieren. Andererseits sind die inzwischen zusätzlich von der AkdÄ ergänzend zur Verfügung gestellten Daten noch immer nicht vollständig, so dass aus unserer Sicht weiterhin keine abschließende Kausalitätsbewertung möglich ist. Dennoch passen wir als pharmazeutischer Unternehmer eigenverantwortlich in dieser Situation vorsorglich unsere Fach- und Gebrauchsinformation aktuell an.

Nach der europäischen Richtlinie zur Gestaltung von Fachinformationen sind die Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen aus den Fällen aus klinischen Studien zu errechnen und in Fach- und Gebrauchsinformation auf dieser Grundlage zu deklarieren. Daten aus dem Spontanmeldesystem sind gemäß dieser Richtlinie dafür von nachgeordneter Bedeutung. Hier sind wir bei Umckaloabo insofern in einer günstigen Lage, als wir uns auf Daten von ca. 10.000 Studienteilnehmern stützen können – gerade für ein Phytopharmakon eine sehr umfangreiche Datenbasis. Auf dieser wurde demnach regelgerecht formuliert: Der Hinweis auf gelegentliche Erhöhungen der Leberwerte entspricht einer Häufigkeit von 1 bis 10 von 1000 Behandelten. Hierbei ist wichtig zu erwähnen, dass es hinsichtlich Lebernebenwirkungen keinen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber Placebo gegeben hat, da dies – wiederum richtlinienkonform – keinen Eingang in die Fachinformation findet.

Nimmt man die Daten aus dem o. g. Spontanmeldesystem als Grundlage, so errechnet sich eine Wahrscheinlichkeit für eine Nebenwirkung im Leberbereich, die unter einem Millionstel liegt. Geht man nun – zulasten des Präparats - von einer Minderberichtung um den Faktor 100 aus (d. h., dass nur jeder 100ste Verdachtsfall gemeldet wird), so liegt die Wahrscheinlichkeit bei unter einem Zehntausendstel, was zu der Einstufung "sehr selten" (weniger als 1 von 10.000) führen würde.

In diesem Kontext gilt es zu berücksichtigen, wie Studien aus den USA und Deutschland ergeben haben, dass zwischen 7 und 11 Prozent der Bevölkerung erhöhte Leberwerte als Ausdruck einer Leberzellschädigung haben, ohne davon zu wissen [3] ("Zufallsbefunde"). Das bedeutet für die Häufigkeitsangaben von Leberwerterhöhungen, dass diese im Sinne eines Grundrauschens in der Bevölkerung "häufig" bis "sehr häufig" vorkommen. Somit liegen wir mit Umckaloabo deutlich unterhalb dieses Grundrauschens von dem sich potenziell Arzneimittel-bedingte Fälle wissenschaftlich fundiert erst ab einer bestimmten Menge abheben.

Es ist also erneut zu betonen, dass Umckaloabo ein gut verträgliches und sicheres Arzneimittel ist, was auch durch die umfangreichen präklinischen Untersuchungen zur Toxikologie und Sicherheitspharmakologie gestützt wird.


Literatur
[1] Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Hepatitis im Zusammenhang mit Umckaloabo. Deutsches Ärzteblatt 2011; 30: A1651 – A1652 

[2] Teschke R, Schwarzenböck A, Hennermann K-H: Toxische Leberschäden durch arzneiliche, pflanzliche und nahrungsergänzende Mittel: Diagnostische Möglichkeiten. Z Gastroenterol 2007; 45: 195 – 208 [3] Berg T: Diagnostik bei erhöhten Leberwerten. Gastroenterologe 2009; 4: 557 – 572

W. Spitzner Arzneimittelfabrik GmbH, Bunsenstraße 6 – 10, 76275 Ettlingen


DAZ 2011, Nr. 31, S. 63


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