Arzneimittel und Therapie

Wenn das Blutungsrisiko unter ASS und Clopidogrel steigt

Die Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel erhöhen schon als Monotherapie das Risiko für gastrointestinale Blutungen. Dieses Risiko steigt, wenn beide Substanzen kombiniert werden und es wird zusätzlich durch weitere Wirkstoffe wie NSAIDs, orale Antikoagulanzien und Corticosteroide erhöht. In welchem Ausmaß, das wurde in einer soeben publizierten Fall-Kontroll-Studie untersucht. Die Ergebnisse bieten eine Hilfestellung für die Nutzen-Risiko-Abwägung im Rahmen der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen.

Zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse werden niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (zwischen 75 mg und 325 mg) und Clopidogrel (75 mg) als Monosubstanzen oder in Kombination eingesetzt. Die Kombination beider Substanzen wird von aktuellen Leitlinien nach einem Myokardinfarkt oder beim akuten Koronarsyndrom empfohlen. Beide Wirkstoffe sind aber mit einem erhöhten Risiko für Blutungen im oberen Gastrointestinalbereich assoziiert. In einer pharmakoepidemiologischen Studie wurde nun der Frage nachgegangen, wie sich eine Kombination beider Substanzen auf das Blutungsrisiko auswirkt. Des Weiteren wurde untersucht, ob die zusätzliche Gabe von Wirkstoffen, die ebenfalls eine erhöhte Blutungsgefahr aufweisen, das Risiko nochmals erhöht. Zu diesen gehören beispielsweise nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs), orale Antikoagulanzien oder Corticosteroide.

Fall-Kontroll-Studie

Die dazu erforderlichen Angaben wurden einer englischen Datenbank (The Health Improvement Network) entnommen, in der unter anderem zahlreiche Angaben zu medizinischen und demographischen Faktoren sowie Krankenhausaufenthalten und ärztlichen Verordnungen enthalten sind. Die Fall-Gruppe umfasste 2049 Patienten im Alter zwischen 40 und 84 Jahren, bei denen im Zeitraum von 2000 und 2007 eine Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt diagnostiziert worden war. Die Vergleichsgruppe bestand aus 20.000 Teilnehmern mit demselben demographischen Hintergrund und denselben Risikofaktoren für Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt. Erfasst wurde die Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, oralen Antikoagulanzien, Coxiben, nicht-steroidalen Antirheumatika, oralen Corticosteroiden, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern und Statinen. Die Auswertung der Daten erfolgte mit Hilfe einer multivariaten Regressionsanalyse.

ASS plus Clopidogrel verdoppelt Risiko

Im Vergleich mit den Probanden der Kontroll-Gruppe, die keine Plättchenhemmer erhalten hatten, erhöhte die Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure das Risiko für eine Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt um den Faktor 1,79, die Einnahme von Clopidogrel erhöhte das Risiko um den Faktor 1,48. Wurden beiden Plättchenhemmer eingenommen, stieg das relative Risiko auf 3,71. Vergleicht man das Blutungsrisiko unter der niedrig dosierten Acetylsalicylsäure-Monotherapie mit dem Risiko unter der Kombination (ASS plus Clopidogrel), so verdoppelt sich dieses (RR 2,08), wenn beide Plättchenhemmer eingesetzt werden.

ASS plus Coxibe: fast6-fach erhöhtes Risiko

Werden neben Acetylsalicylsäure weitere potenziell magenschädigende Medikamente eingenommen, so steigt das Blutungsrisiko weiter an (Anmerkung: In der Studie wurden Kombinationen untersucht, die den klinischen Alltag widerspiegeln). So erhöhte die gleichzeitige Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Coxiben das Risiko auf das beinahe sechsfache (RR 5,83) und die Kombination von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und hoch dosierten Corticosteroiden steigerte das Blutungsrisiko auf das knapp achtfache (RR 7,87).

Kein erhöhtes Blutungsrisiko unter Statinen

Hingegen führte die gleichzeitige Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Statinen zu keinem erhöhten Blutungsrisiko (RR 0,99). Weitere Beispiele für das erhöhte Blutungsrisiko in Abhängigkeit von den verschiedenen Kombinationspartnern sind in Tabelle 1 und 2 aufgeführt.

Tab. 1: Das relative Risiko (RR) für obere gastrointestinale Blutungen unter verschiedenen Therapieregimen im Vergleich zur Kontroll-Gruppe (d. h. bei keiner Einnahme der betreffenden Medikamente).

Therapieregime
Relatives
Risiko (RR)
95% Konfidenz-
intervall
niedrig dosierte ASS (Monotheapie)
1,79
1,57 – 2,03
Clopidogrel ohne ASS
1,48
0,96 – 2,27
Clopidogrel plus niedrig dosierte ASS
3,71
2,38 – 5,76
orale Antikoagulanzien ohne ASS
1,77
1,36 – 2,30
orale Antikoagulanzien plus niedrig dosierte ASS
3,62
2,09 – 6,29
niedrig bis mittel dosierte NSAIDs ohne ASS
2,03
1,59 – 2,58
hoch dosierte NSAIDs ohne ASS
3,90
3,12 – 4,88
niedrig bis mittel dosierte NSAIDs plus niedrig dosierte ASS
4,80
3,53 – 6,55
hoch dosierte NSAIDs plus niedrig dosierte ASS
4,86
3,44 – 6,84
Coxibe ohne ASS
2,38
1,63 – 3,47
Coxibe plus niedrig dosierte ASS
5,83
3,26 – 10,41
niedrig bis mittel dosierte Corticosteroide ohne ASS
1,27
0,87 – 1,85
hoch dosierte Corticosteroide ohne ASS
1,89
1,05 – 3,38
niedrig und mittel dosierte Corticosteroide und niedrig dosierte ASS
1,80
1,03 – 3,15
hoch dosierte Corticosteroide plus niedrig dosierte ASS
7,87
3,73 – 16,63

Tab. 2: Das relative Risiko (RR) für obere gastrointestinale Blutungen unter verschiedenen kombinierten Therapieregimen im Vergleich zur Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure als Monotherapie

Therapieregime
Relatives
Risiko (RR)
95% Konfidenz-
intervall
Clopidogrel plus niedrig dosierte ASS
2,08
1,34 – 3,21
orale Antikoagulanzien plus niedrig dosierte ASS
2,00
1,15 – 3,45
niedrig bis mittel dosierte NSAIDs plus niedrig dosierte ASS
2,63
1,93 – 3,60
hoch dosierte NSAIDs plus niedrig dosierte ASS
2,66
1,88 – 3,76
niedrig bis mittel dosierte Corticosteroide plus niedrig dosierte ASS
1,01
0,58 – 1,77
hoch dosierte Corticosteroide plus niedrig dosierte ASS
4,43
2,10 – 9,43

Praktische Konsequenzen

Beide Plättchenhemmer – niedrig dosierte Acetylsalicylsäure und Clopidogrel – erhöhen das Blutungsrisiko in einem ähnlichen Umfang, so dass im Hinblick auf mögliche Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt keine Substanz bevorzugt werden kann. Die Kombination beider Substanzen ist mit einem höheren Blutungsrisiko assoziiert als die jeweiligen Monosubstanzen. Wägt man Nutzen und Risiken einer niedrig dosierten Acetylsalicylsäure-Therapie ab, so überwiegt der kardiovaskuläre Benefit der Acetylsalicylsäure-Gabe. Dies gilt vor allem für die Sekundärprävention, weniger für die Primärprävention, wenn die Betroffenen bereits ein Statin erhalten.

Welche praktische Konsequenzen sind aus der Studie zu ziehen? Der verschreibende Arzt sollte das erhöhte Blutungsrisiko einer Plättchen-hemmenden Therapie kennen, potenzielle Risikofaktoren für gastrointestinale Blutungen wie etwa Rauchen, Ulkus, Gastritis oder starken Alkoholkonsum richtig einschätzen und sich darüber im Klaren sein, dass die Einnahme weiterer Medikamente das Risiko zusätzlich erhöhen kann.


Quelle

Rodríguez L., et al.: Risk of upper gastrointestinal bleeding with low-dose acetylsalicyl acid alone and in combination with clopidogrel and other mediacations. Circulation 123, 1108-1115 (2011).


Apothekerin Dr. Petra Jungmayr



DAZ 2011, Nr. 15, S. 41

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