Arzneimittel – Mikronährstoffe

Vitamin D3 und Arzneimittel

Von zahlreichen Arzneimitteln ist bekannt, dass sie in den Vitamin-D3 -Haushalt eingreifen. Diese Interaktionen erscheinen wegen des hohen präventivmedizinischen und therapeutischen Potenzials des "Sonnenvitamins" im neuen Licht. Ein arzneimittelinduzierter Vitamin-D3 -Mangel kann unter anderem zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus und zu Störungen der Knochenmineralisierung bis hin zur Osteoporose führen. Diese Risiken bestehen insbesondere bei der Therapie mit Antiepileptika, Corticoiden, antiretroviralen Virustatika und Zytostatika.
Abb. 1: Induktion der 24‑Hydroxylase (mikrosomales Enzym, u. a. in Leberzellen) durch PXR-Liganden (Liganden des Pregnan-X-Rezeptors) mit der Folge des Abbaus von Vitamin D3 zu inaktiven Metaboliten.

In der Klinik und Praxis werden Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Vitamin D3 viel zu wenig berücksichtigt. Selbst beim Auftreten arzneimittelinduzierter Knochenschäden werden therapeutische Strategien nur unzureichend umgesetzt. Dagegen kann die Supplementierung von Vitamin D3 nicht nur das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z. B. Osteopathien) verringern, sondern häufig auch das pharmakologische, immunologische und metabolische Wirkprofil eines Arzneimittels verbessern [1].

Antiepileptika und Vitamin D3

Patienten mit Epilepsie haben ein zwei- bis sechsmal höheres Risiko für Knochenfrakturen als die Normalbevölkerung [2]. Bei bis zu 50% der langfristig mit Antiepileptika behandelten Patienten ist eine antiepileptische Osteopathie (Osteopathia antiepileptica) nachweisbar [3, 4]. Antiepileptika können über verschiedene Mechanismen den Knochen schädigen (Tab. 1).


Tab. 1: Induzierung von Osteopathien durch Antiepileptika; die wichtigsten Mechanismen

Antiepileptika (Beispiele)
Mechanismus
PXR-Liganden:
Carbamazepin,
Phenobarbital,
Phenytoin, Primidon
Stimulierung der 24-Hydroxylase (CYP24A1), dadurch gesteigerter Abbau von
25-OH-Vitamin-D3 und Calcitriol (Abb. 1)
Reduktion der intestinalen Calciumresorption und der renalen Calciumrückresorption, Hypokalzämie, sekundärer Hyperparathyreoidismus, Hemmung der Osteoblasten-Aktivität, erhöhte biliäre Vitamin-D-Ausscheidung
Hemmung des Vitamin-K-Metabolismus, Reduktion des Wachstumsfaktors IGF-1 und des Bindungsproteins IGFBP-3, Erhöhung des SHBG
Carbamazepin, Phenytoin
Toxische Effekte auf die Osteoblasten
Phenytoin
Hemmung der Calcitonin-Sekretion, Hemmung der Osteocalcin-Sekretion in Osteoblasten, Vitamin-K-Mangel
Valproinsäure, Carbamazepin
Erhöhte Aktivität der Osteoklasten bei unveränderter Aktivität der Osteoblasten
Valproinsäure
Renal-tubuläre Dysfunktion, erhöhte renale Calcium- und Phosphatverluste, Reduktion von IGF-1, erhöhter Knochenstoffwechsel (Turnover)

Dabei hängt das Ausmaß des Schadens wesentlich von dem Präparat, seiner Dosierung und der Dauer der Therapie ab. Das Risiko für Frakturen ist unter Carbamazepin, Oxcarbazepin, Clonazepam, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Valproinsäure erhöht, und zwar bei den Enzyminduktoren Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Primidon stärker als bei den anderen Arzneistoffen [5, 6]. Bei der Pathogenese spielt die Interaktion der Antiepileptika mit dem Vitamin-D-Haushalt eine zentrale Rolle.

Vitamin D3 (Colecalciferol) wird im Körper in mehreren Schritten in das biologisch aktive Secosteroidhormon 1α,25‑(OH)2 -Vitamin D3 (Calcitriol) hydroxyliert (Abb. 1). Der erste Schritt erfolgt durch die mitochondriale und mikrosomale 25‑Hydroxylase (CYP27A, CYP2R1) in der Leber, die Vitamin D3 in 25‑OH-Vitamin D3 (Calcidiol) umwandeln. Dieses zirkuliert im Blut und ist die hauptsächliche Speicherform. In der Niere wird Calcidiol in der Position 1α durch die 1α-Hydroxylase (CYP27B1) zur hormonell aktiven Wirkform 1α,25‑(OH)2 -Vitamin D3 (Calcitriol) hydroxyliert. Calcitriol entfaltet seine vielfältigen biologischen Wirkungen (autokrin, parakrin) über die Bindung an Vitamin-D-Rezeptoren, die in zahlreichen Geweben vorkommen.

Der Abbau von Calcidiol und Calcitriol erfolgt über die multifunktionelle 24‑Hydroxylase (CYP24A1), die die Edukte in Position 24 hydroxyliert und die Spaltung der Produkte zu Carbonsäure-Endprodukten (überwiegend calcitroische Säure) steuert [2].

Eine Hypokalzämie supprimiert infolge erhöhter Parathormon-Spiegel die Aktivität der 24‑Hydroxylase und lässt über die Stimulierung der 1α-Hydroxylase die Calcitriol-Serumspiegel ansteigen. Eine Hyperkalzämie verringert dagegen die Aktivität der 1α-Hydroxylase und steigert gleichzeitig die Aktivität der 24‑Hydroxylase.

Hohe Calcitriol-Serumspiegel induzieren über Vitamin-D-Rezeptoren die 24‑Hydroxylase (CYP24A1) und fördern somit den Abbau von Calcitriol. Dieser Prozess kontrolliert den Calcitriol-Serumspiegel und damit die Calcium- und Phosphat-Homöostase im Blut.

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Primidon sind Liganden des Pregnan-X-Rezeptors (PXR) und können auf diese Weise die Expression des 24‑Hydroxylase-Gens hoch regulieren. Der PXR, der an Zellen des Gastrointestinaltrakts, Niere und der Leber vorkommt, weist in der DNA-bindenden Domäne zu 60% eine Homologie mit dem Vitamin-D-Rezeptor auf. Er vermittelt die Induktion der Cytochrom-P450-Enzyme CYP2 und CYP3, die an der Biotransformation zahlreicher Arzneimittel beteiligt sind [2].

Pathobiochemisch machen sich die PXR-Liganden vor allem durch einen Abfall der Calcidiol- und Calcitriol-Spiegel, Hypokalzämie, sekundären Hyperparathyreoidismus und erhöhten Knochenstoffwechsel mit Abnahme der Knochendichte bemerkbar.

Außer den genannten Antiepileptika zählen auch folgende Arzneistoffe zu den PXR-Liganden: Dexamethason, Clotrimazol, Cyclophosphamid, Nifedipin, Paclitaxel, Rifampicin, Tamoxifen und Troglitazon [2, 7].

Auch unter neueren Antiepileptika wie Gabapentin, Lamotrigin und Leviracetam kann eine antiepileptische Osteopathie nicht ausgeschlossen werden. Generell sollte bei einer Therapie mit Antiepileptika ein- bis zweimal jährlich der Vitamin-D3 -Status anhand des 25‑OH-D3 -Spiegels im Serum (Referenz: 40 – 64 ng/ml) kontrolliert und gegebenenfalls durch gezielte Supplementierung (z. B. 4000 I.E. Vitamin D3 /Tag, p.o.) ausgeglichen werden.

Corticoide und Vitamin D3

Bei einer Therapie mit Corticoiden ist immer mit Störungen der Knochenmineralisation und mit einer Osteopathie zu rechnen. Während einer Langzeittherapie ist das Frakturrisiko ähnlich hoch wie unter PXR-Liganden. Eine Beeinträchtigung des Knochenstoffwechsels kann auch bei niedrigen oder intermittierend applizierten Corticoiddosen nicht ausgeschlossen werden. Eine sichere Schwellendosis, unterhalb derer Corticoide keinen Einfluss auf die Knochenintegrität ausüben, existiert nach den derzeitigen Erkenntnissen nicht [8].

30% bis 50% der Patienten entwickeln unter einer Langzeittherapie mit Corticoiden eine Corticoid-induzierte Osteoporose. Besonders vulnerabel sind Kinder, Heranwachsende und postmenopausale Frauen. Das Frakturrisiko steigt parallel zur Corticoiddosis. Selbst unter niedrigen Tagesdosen < 2,5 mg Prednisolonäquivalent (Cushing-Schwelle) ist das relative Risiko für Wirbelkörperfrakturen bereits um den Faktor 1,55 erhöht. Unter Dosen von 2,5 bis 7,5 mg steigt es auf mehr als das Doppelte (RR: 2,6). Oberhalb von 7,5 mg/Tag erhöht sich das Frakturrisiko für die Wirbelkörper um mehr als das 5-Fache und für die Hüftknochen um das 2,3-Fache [9]. Deshalb sollte bei Patienten, die Corticoide erhalten, grundsätzlich der Vitamin-D3 -Status (25‑OH-D3 im Serum) labordiagnostisch überprüft und durch gezielte Supplementierung ausgeglichen werden.

Die Pathogenese der Corticoid-induzierten Osteoporose ist multifaktoriell, aber insbesondere die Vitamin-D3 -antagonistischen Effekte der Corticoide spielen dabei eine wichtige Rolle (Tab. 2).


Tab. 2: Einfluss von Corticoiden und aktivem Vitamin D 3 (Calcitriol) auf den Knochenstoffwechsel (Auswahl)

Parameter mit Einfluss auf die
Knochenintegrität
Corticoide
Calcitriol
Genese und Differenzierung
Osteoblasten
langsamer
schneller
Calcium: intestinale Resorption
Calcium: renale Exkretion
geringer
höher
höher
geringer
Parathormonspiegel
Erhöhung*
Supprimierung
Calcitoninspiegel
Reduktion
Erhöhung
Sexualhormonspiegel
(z. B. Testosteron)
Reduktion
Erhöhung
Knochenstoffwechsel
Abbau erhöht
Bildung erhöht

* dadurch sekundärer Hyperparathyreoidismus


Über eine vermehrte Expression von RANK-L (Receptor Activator of NF-κB Ligand) und eine verminderte Synthese von Osteoprotegerin steigern Corticosteroide die Aktivität der Osteoklasten. Da die IGF-1-Spiegel (Insulin-like growth factor 1) sinken, nimmt zugleich die Genese und Differenzierung der Osteoblasten ab. Darüber hinaus führen Corticosteroide über ein negatives Feedback auf die Hypothalamus-Gonaden-Achse (Luteinisierendes Hormon und Follikel-stimulierendes Hormon) zu einer Reduktion der Sexualhormone und ihrer protektiven Wirkung auf den Knochen.

Corticoide vermindern die intestinale Calciumresorption und verstärken zugleich die renale Calciumexkretion. Der daraus folgende Abfall des Calciumspiegels im Blut kann zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus führen [9]. PXR-Liganden (z. B. Dexamethason) können zusätzlich den enzymatischen Abbau von Vitamin D3 steigern (Abb. 1).

Bei Patienten mit Asthma bronchiale kann Vitamin D3 die entzündungshemmende Wirkung einer inhalativen Corticoidtherapie verbessern. Dies dürfte damit zusammenhängen, dass Calcitriol einen regulierenden Einfluss auf die Differenzierung der T-Lymphozyten ausübt und die Expression der Zytokine Interleukin 10 (IL-10) und TGF-β1 stimuliert [10]. IL-10 und TGF-β1 wirken entzündlichen Prozessen in der Lunge entgegen.

Antiöstrogene und Vitamin D3

Nach ihrem Wirkprinzip gliedert man Antiöstrogene in Östrogenrezeptor-Antagonisten/Modulatoren und Aromatasehemmer. Tamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM), der die Expression Östrogen-regulierter Gene (z. B. die Gene von Promotoren der Angiogenese) hemmt. In Zellkulturen wurde nach Zugabe von Tamoxifen eine vermehrte Expression von TGF-β1 nachgewiesen, der das Wachstum des Mammakarzinoms hemmt [11]. Daher wird Tamoxifen in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms und in der Palliativtherapie metastasierter Mammakarzinome eingesetzt. Tamoxifen verlangsamt den Knochenabbau, kann aber das Fehlen der Östrogen-stimulierten Knochenneubildung nicht ausgleichen. Daher wurde vor allem bei prämenopausalen Frauen unter einer Therapie mit Tamoxifen ein Knochendichteverlust beobachtet [12]. Weitere Nebenwirkungen von Tamoxifen sind u. a. Knochen- und Muskelschmerzen sowie häufig ein Anstieg der Triglyceridspiegel im Serum.

Aromatasehemmer blockieren die Östrogensynthese; da sie den Östrogenspiegel ausgeprägt senken, bedingen sie ein hohes Risiko für Osteoporose. Schon bei einer kurzfristigen Anwendung von Letrozol wurde eine signifikante Zunahme der Knochenresorptionsmarker beobachtet [13]. Bis zu 50% der Frauen, die Aromatasehemmer nehmen, klagen über Arthralgien und Myalgien. Die Supplementierung von Vitamin D3 kann sowohl das Risiko für Störungen des Knochenstoffwechsels unter Tamoxifen oder Aromatasehemmern reduzieren als auch den Krankheitsverlauf und die Lebensqualität der Krebspatienten positiv beeinflussen. Vitamin D3 wirkt auch dem Anstieg der Serumtriglyceridspiegel unter Tamoxifen entgegen und verringert das Auftreten von Arthralgien unter Aromatasehemmern wie Anastrozol, Letrozol und Exemestan signifikant [14].

Antiretrovirale Virustatika und Vitamin D3

Bei HIV-infizierten Patienten findet sich häufig ein Vitamin-D-Mangel. Dieser wirkt sich nachteilig auf die Viruslast und die Krankheitsprogression aus. In einer Metaanalyse wurde bei HIV-infizierten Männern und Frauen ein dreifach erhöhtes Risiko für Osteoporose nachgewiesen [15]. Offensichtlich beeinträchtigt das HI-Virus die Knochenintegrität. HIV-1-Glykoproteine (p55-gag, gp120) stören die Calciumverwertung im Knochen und reduzieren die Aktivität der Osteoblasten. In infizierten Makrophagen induziert HIV-1 die Produktion von Makrophagen-CSF, was zusammen mit RANK-L die Osteoklastogenese steigert. Die Hochregulierung proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α kann zusätzlich die Apoptose von Osteoblasten induzieren und den Knochen schädigen.

Neben der HIV-Infektion selbst steigert die antiretrovirale Therapie mit NRTI (z. B. Zidovudin), NNRTI (z. B. Efavirenz) und Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Saquinavir) signifikant das Risiko für eine Osteopathie. Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels (z. B. CYP3A4) spielen dabei eine wesentliche Rolle [16]. Die Gabe von Vitamin D3 kann dieses Risiko mindern und möglicherweise auch die mitochondriale Toxizität der antiretroviralen Virustatika (z. B. Muskelschmerzen, Lipidanomalien) verringern.


Zum Weiterlesen


Bisphosphonate und Vitamin D

DAZ 2011, Nr. 10, S. 65

Zytostatika und Vitamin D3

Vitamin D3 hat in der Prävention und Therapie von Krebserkrankungen (z. B. Kolon-, Mammakarzinom) einen hohen Stellenwert. Zu den wesentlichen antikanzerogenen Wirkungen von Calcitriol zählen: Induktion der Zelldifferenzierung, Proliferationshemmung und Zellzyklusstillstand (G0 /G1 -Phase), Hemmung der Tumorprogression und der Invasivität von Tumorzellen, Reduktion der Angiogenese und Induktion der Apoptose von Tumorzellen. Zudem verstärkt Calcitriol in vitro die Zytotoxizität antineoplastischer Arzneimittel wie Cisplatin, Cyclophosphamid, Docetaxel, Doxorubicin und Paclitaxel.

Ein Vitamin-D3 -Mangel findet sich bei nahezu allen Krebspatienten. Unter der tumordestruktiven Therapie sinkt der 25‑OH-Vitamin-D3 -Spiegel weiter. Bei Brustkrebspatientinnen wurde unter einer Chemotherapie mit Anthracyclinen und Paclitaxel ein deutlicher Abfall des Calcidiolspiegels beobachtet [17]. Zytostatika (z. B. Methotrexat, Ifosfamid) besitzen zudem eine ausgeprägte knochenschädigende Wirkung.

Ein Vitamin-D3 -Mangel begünstigt das Auftreten einer Zytostatika-induzierten Mukositis / Stomatitis und von Geschmacksstörungen (Dysgeusie). Diese Nebenwirkungen konnten bei Krebspatienten unter einem TCH-Regime (Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab) oder unter FOLFOX6 (5-FU, Leucoverin, Oxaliplatin) erfolgreich durch die Supplementierung von Vitamin D3 behandelt werden (Einzelfallberichte) [18].

Grundsätzlich sollte bei Krebspatienten der Vitamin-D-Status kontrolliert und durch adäquate Supplementierung kompensiert werden. Dadurch können die Lebensqualität der Patienten verbessert, die Effektivität der tumordestruktiven Therapie optimiert und das Risiko für Osteopathien verringert werden.


Literatur

[1] Gröber U. Arzneimittel und Mikronährstoffe. Medikationsorientierte Supplementierung. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2007.

[2] Valsamis HA, et al. Antiepileptic drugs and bone metabolism. Nutr Metab 2006;3(36):1 – 11.

[3] Petty SJ, et al. Anti-epileptic medication and bone health. Osteoporos Int 2007;18(2):129 – 142.

[4] Vestergaard P. Epilepsy, osteoporosis and fracture risk – a meta-analysis. Acta Neurol Scand 2005;112(5): 277 – 286.

[5] Vestergaard P, et al. Fracture risk associated with use of antiepileptic drugs. Epilepsia 2004;45(11): 1330 – 1337.

[6] Gröber U. Vitamin D3 , ein altes Vitamin im neuen Licht. Med Monatsschr Pharm 2010;33(10):376 – 383.

[7] Zhang B, et al. PXR: a xenobiotic receptor of diverse function implicated in pharmacogenetics. Pharmacogenomics 2008;9(11):1695 – 1709.

[8] Kanis JA, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;19(6): 893 – 899.

[9] DVO-Leitlinie Glukokortikoidinduzierte Osteoporose, 2006; www.dv-osteologie.org, Archiv.

[10] Searing DA, et al. Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use. J Allergy Clin Immunol 2010;125(5):995 – 1000.

[11] Knabbe C, et al. Evidence that transforming growth factor-beta is a hormonally regulated negative growth factor in human breast cancer. Cell 1987;48(3):417 – 428

[12] Powles TJ, et al. Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 1996;14(1):78 – 84.

[13] Smith M, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003;348(28):2431 – 2442.

[14] Prieto-Alhambra D, et al. Vitamin D threshold to prevent aromatase inhibitor-induced arthralgia: a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat 2011;125(3):869 – 878.

[15] Brown T, Qaqish R. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS 2006;20(17): 2165 – 2174.

[16] Welz T, et al. Efavirenz is associated with severe vitamin D deficiency and increased alkaline phosphatase. AIDS 2010;24(12):1923 – 1928.

[17] Santini D, et al. Longitudinal evaluation of vitamin D plasma levels during anthracycline- and docetaxel-based adjuvant chemotherapy in early-stage breast cancer patients. Ann Oncol 2010;21(1):185 – 186.

[18] Fink M. Vitamin D deficiency is a cofactor of chemotherapy-induced mucocutaneous toxicity and dysgeusia. J Clin Oncol 2011;29(4):e81 – e82.


Autor
Uwe Gröber
Akademie & Zentrum für Mikronährstoffmedizin
Zweigertstraße 55, 45130 Essen
www.mikronaehrstoff.de



DAZ 2011, Nr. 12, S. 92