Die Haut im pharmazeutischen Fokus

Als Beispiel für die komplexen Zusammenhänge bei der Entstehung von Hautkrankheiten stellte Prof. Dr. Matthias Augustin, Hamburg, die Neurodermitis vor. Mittlerweile seien die genetischen Ursachen gut beschrieben. Bei 20 Prozent der Patienten mit Neurodermitis, bei 80 Prozent der schweren Krankheitsfälle und bei praktisch allen Ichthyosis-Patienten liegen Mutationen des Filaggrin-Gens vor. Doch der Ausbruch der Entzündung wird vielfach durch neuropsychovegetative Trigger gesteuert. Diese können in der Haut selbst, im sympathischen Nervensystem oder im Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-System wirken. So wurde bei Neurodermitikern eine andere Form der Stressverarbeitung mit einer verminderten Cortisol-Ausschüttung und mehr Substanz P festgestellt. Daher könnten Entspannungsverfahren wie die Muskelrelaxation nach Jacobson therapeutisch erfolgreich eingesetzt werden.

Im Verlauf der Hautentzündung kann ein Mangel an antimikrobiellen Peptiden bei Neurodermitikern die Ausbildung von Superinfektionen begünstigen. Staphylococcus aureus als üblicher Erreger wirkt dann als Superantigen, das kurzfristig zu einer Antwort der TH2-Zellen, langfristig aber zu einer Antwort der TH1-Zellen führt. Dies erklärt das langfristig entstehende klinische Bild mit einem chronischen Ekzem und einer ledrig verdickten Haut.

Immunologischer Hintergrund bei Psoriasis

Eine besonders stark immunologisch determinierte Hautkrankheit ist die Psoriasis, bei der die Teilungsgeschwindigkeit der Keratinozyten stark erhöht ist. Von der Reifung bis zur Abschilferung dieser Zellen vergehen normalerweise etwa 28 Tage, bei Psoriasis manchmal nur vier bis fünf Tage.

Bei der Psoriasis werden schon in einer sehr frühen Phase Langerhans-Zellen durch äußere Reize oder Autoantigene aktiviert.

Die im Rahmen der Immunantwort entstehenden T-Zellen können jahrelang in der Haut persistieren und bei erneutem Kontakt mit dem Antigen reagieren. Dieser immunologische Mechanismus bietet Therapieoptionen für spezifisch wirksame Biologicals und erklärt deren gute Ansprechraten. Sie ermöglichen vielfach narbenfreie Abheilungen und verbessern die Lebensqualität bei einigen Psoriasisformen erheblich, erklärte Augustin. Doch gibt es bisher keinen Prädiktor, mit dem die angemessene Dauer einer systemischen Therapie bestimmt werden kann. Da die Veranlagung bestehen bleibt, kann es immer wieder zu neuen Krankheitsausbrüchen kommen.

Alterung mit und ohne Licht

Kein Vorgang kann das Altern der Haut aufhalten, erklärte Prof. Dr. Volker Steinkraus, Hamburg, doch stellte er etliche Ansätze vor, mit denen die Folgen des Alterns beeinflusst werden können. Die Haut altert intrinsisch wie andere Organe auch, wobei Sauerstoffradikale in großen Mengen anfallen. Diese Alterung führt zu Hautatrophie und feinen Falten. Die intrinsische Alterung wird an lichtexponierten Stellen durch die extrinsische Alterung überlagert. UV-A-Licht wirkt indirekt mutagen über Sauerstoffradikale, während UV-B-Strahlung über Thymidindimere direkt mutagene Effekte auslöst. Es aktiviert über eine Signalkaskade Matrixmetalloproteinasen, die die Kollagenproduktion verringern. Gesundes wird durch minderwertiges Kollagen ersetzt, es entsteht eine solare Elastose.

Soforttyp-Reaktionen können in sehr verschiedenen Schweregraden als IgE-vermittelte anaphylaktische Reaktion oder ohne IgE-Vermittlung als anaphylaktoide "Pseudoallergie" auftreten. Da ein Allergietest nur bei IgE-Vermittlung positiv ausfällt, bietet auch ein negatives Testergebnis keine Sicherheit. Das allergische Kontaktekzem entwickelt sich hingegen langsamer. Neben Nickel als häufigstem Auslöser gehören auch einige Bestandteile topischer Arzneimittel zu den gängigen Verursachern, insbesondere Duftstoffe, Perubalsam, Wollwachsalkohole, Neomycin, Propolis und Bufexamac.

Gegen das allergische Kontaktekzem können kurzfristig topische Steroide eingesetzt werden, langfristig ist Rückfettung hilfreich. Einen Sonderfall der Spättyp-Reaktion an der Haut stellt die Heparinallergie dar. Sie tritt etwa sechs Tage bis drei Wochen nach Heparininjektionen an den Einstichstellen auf, ist durch Allergietests zu bestätigen und stellt meist eine komplette Sensibilisierung gegen alle Heparine dar.

Die Hautreaktionen im Zusammenhang mit Lichteinwirkung sind in Phototoxizität und Photoallergie zu gliedern. Typische Auslöser sind Tetracycline, Sulfonamide, Johanniskraut, nicht-steroidale Antirheumatika und Hydrochlorothiazid. Phototoxizität kann auch beim Erstkontakt auftreten, ist dosisabhängig, setzt nach Minuten oder Stunden meist nur im besonnten Hautareal ein und sieht aus wie ein starker Sonnenbrand. Die phototoxischen Schädigungen lassen teilweise Pigmentierungsveränderungen zurück. Dagegen erscheint eine photoallergische Reaktion erst nach 12 Stunden oder später und erreicht ihr Maximum nach 72 Stunden. Sie kann an allen Körperteilen auftreten und sich als Ekzem, Bläschen oder Schuppung äußern. Photoallergische Schädigungen heilen gut ab. Die Photoallergie ist meist durch Epikutantests mit Belichtung nachweisbar.

Außerdem können Arzneimittel bestehende Hauterkrankungen verstärken oder modifizieren. Als typisches Beispiel gilt die Aktivierung einer Psoriasis durch Betablocker. Eine weitere Form unerwünschter Arzneimittelwirkungen sind akneiforme Reaktionen wie die Steroidakne, die typischerweise nach drei bis fünf Wochen auftreten kann. Einen Sonderfall stellen Tumortherapeutika dar, die als Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) wirken. Sie führen sehr häufig zu akneiformen Reaktionen, die als gutes Zeichen für das Ansprechen der Therapie gelten und daher in Kauf genommen werden.

Zu den schwersten unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehören das Erythema exsudativum multiforme, das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN). Sie treten sehr selten auf, können aber tödlich ausgehen. Die TEN hat sogar eine Letalität von 5 bis 50 Prozent.

Auf das Vehikel kommt es an

Eine große Bedeutung für die erfolgreiche Arzneimittelanwendung an der Haut hat die Auswahl der angemessenen Grundlage. Denn Störungen der Barrierefunktion der Haut sind Auslöser für Hautkrankheiten – und üblicherweise nicht umgekehrt! –, erklärte Prof. Dr. Rolf Daniels, Tübingen. Wichtige Ursachen für eine gestörte Barriere können Stress, Alter, zu feuchte oder zu trockene Umgebung sein. Eine Hauterkrankung kann zu Juckreiz führen; Kratzen oder exogene Steroide schädigen dann die Barriere, wodurch die Krankheit weiter unterhalten wird. Daher müssen Barrierestörungen behoben werden, wobei die richtige Wahl des Vehikels einen wesentlichen Effekt hat. Auf einer bereits solubilisierten Lipidmatrix können hydrophile Zubereitungen diese Schädigung verstärken. So können Zubereitungen mit hydrophilen Emulgatoren die Hautlipide auswaschen, wenn die Haut kurz nach dem Auftragen erneut mit Wasser in Kontakt kommt. Dagegen können lipophile Grundlagen bei bestehender Okklusion zu einer hyperhydratisierten Lipidmatrix führen, sodass die Haut nach Wegfall der Okklusion verstärkt austrocknet.

Dermatikagrundlagen lassen sich aus pharmazeutischer Sicht in flüssige und streichfähige Zubereitungen, in ein- und mehrphasige Systeme und nach der Polarität in hydrophile und lipophile Produkte gliedern. Dagegen unterscheiden Dermatologen typischerweise feste, flüssige (im Sinn von wässrig-alkoholisch) und fette Bestandteile und diverse dazwischen angesiedelte Mischformen der Zubereitungen.

Die Hersteller von Fertigarzneimitteln orientieren sich eher an der dermatologischen Nomenklatur, verwenden aber keine einheitliche Systematik, die zwischen den Anbietern vergleichbar wäre, beklagte Daniels. Sogenannte Cremes sind meist hydrophile Cremes. Die Bezeichnung als Salbe kann für lipophile Cremes oder wasseraufnehmende Salben stehen. Fettsalben können wasseraufnehmende oder hydrophobe Salben sein. Die Handelsbezeichnungen erklären den Emulsionstyp vielfach nicht. Doch nicht einmal das Mengenverhältnis zwischen Wasserphase und Lipidphase lässt diesen erkennen, wie Daniels am Beispiel der Harnstoff-Zubereitungen im NRF zeigte. Denn es kommt wesentlich auf den verwendeten Emulgator an. Öl-in-Wasser-Zubereitungen begünstigen die kurzfristige Penetration von Harnstoff in die Haut, dagegen führen Wasser-in-Öl-Zubereitungen zu einer längeren und gleichmäßigen Penetration. Doch die Zusammenhänge zwischen Vehikeleigenschaften und Wirkstoffpenetration sind so komplex, dass noch immer keine aussagekräftigen Vorhersagemodelle existieren.

Außerdem geht die Suche nach neuen galenischen Konzepten weiter. Aus eigenen Erfahrungen berichtete Daniels über "Betulsionen", die nur aus Wasser, Öl und Birkenkorktrockenextrakt bestehen. Letzterer enthält das Triterpen Betulin, das das streichfähige Oleogel erfolgreich stabilisiert und zugleich antimikrobiell wirkt. Als weitere interessante Entwicklung beschrieb Daniels Schaumcremes, die eine kosmetisch elegante Hautpflege ohne Okklusion versprechen.