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Kreuzkupplung – die künstliche Alternative zur Biosynthese

Kohlenstoff ist ein unverzichtbarer Bestandteil organischer Moleküle. Obwohl die Vielfalt von natürlichen Kohlenwasserstoffen und ihren Derivaten gigantisch ist, hatte die synthetische Chemie lange Zeit enorme Schwierigkeiten, Kohlenstoffatome in einer gewünschten Konfiguration miteinander zu verbinden. In diesem Jahr erhalten drei Chemiker den Nobelpreis, weil sie ihre bahnbrechenden Forschungen zur Katalyse von Kohlenstoff und damit zur organischen Synthese geleistet haben. Diese Forschungen liegen allerdings schon Jahrzehnte zurück.

Organischer Kohlenstoff – die Kupplung des Lebens

Die Fähigkeit des Kohlenstoffs, dreidimensionale Gerüste für die DNA, für Proteine, Kohlenhydrate, Fette und Kunststoffe und Polymere jeder denkbaren Art zu liefern, ist einzigartig. Während die Natur die Kohlenstoffketten mit speziellen Enzymen aufbaut, muss der Mensch mühsam nach Katalysatoren suchen, um die gewünschten Reaktionen zu erzielen (Tab. 1).


Tab. 1: Forschung zur Katalyse, die mit dem Chemienobelpreis ausgezeichnet wurden

Jahr
Preisträger
Leistung / Entdeckung
1909
Wilhelm Ostwald
(1853 – 1932)
Definition der Katalyse sowie Untersuchung chemischer Gleichgewichtsverhältnisse und Reaktionsgeschwindigkeiten
1912
Victor Grignard
(1871 – 1935)
Grignard-Reaktion: Organomagnesiumhalogenide liefern Bausteine für organische Moleküle
1950
Otto Diels
(1876 – 1954),
Kurt Alder
(1902 – 1958)
Diels-Alder-Reaktion: Diensynthese
1979
Georg Wittig
(1897-1987)
Wittig-Reaktion: Verlängerung von Kohlenstoffketten, z. B. für die Synthese von Vitaminen
2005
Yves Chauvin (*1930),
Robert Grubbs (*1942),
Richard Schrock (*1945)
Alken (Olefin)-Metathese zur Optimierung der organischen Synthese

Die Reaktion zur Verknüpfung zweier C-Atome wird Kreuzkupplung genannt. Sie ist der direkte Weg zum Aufbau eines Kohlenstoffgerüstes. Die Kupplungsreaktionen sollen sehr spezifisch sein und verlässlich komplexe Moleküle aufbauen helfen, sowohl in der kombinatorischen Chemie als auch in der Materialwissenschaft. Dabei sollen möglichst keine unerwünschten Nebenprodukte entstehen und empfindliche funktionelle Gruppen der Moleküle erhalten bleiben.

Die meisten Kreuzkupplungen sind Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen. Hier hat Palladium, das schon sehr früh verwendet wurde, die größte Bedeutung; aber auch Platin, Nickel und Eisen werden genutzt.

Übergangsmetalle bilden im Periodensystem der Elemente die Nebengruppen und stehen als großer Block zwischen den Erdalkalimetallen (2. Hauptgruppe) und der Borgruppe (3. Hauptgruppe). Da bei ihnen das d-Orbital der Elektronenhülle nur unvollständig gefüllt ist, lassen sich mit ihnen zahlreiche Reaktionen zum Aufbau organischer Moleküle katalysieren.

Meilensteine der organischen Synthese

Ein Pionier der organischen Chemie war Hermann Kolbe (1818 – 1884), der in mehreren Synthesen bewies, dass organische Stoffe aus anorganischen hervorgehen können. So gelang es ihm um 1845, aus Kohlenstoffdisulfid über Tetrachlorkohlenstoff und Tetrachlorethylen in mehreren Schritten Essigsäure herzustellen. Bis zum Beginn einer systematischen Kupplungsforschung verging dann aber noch mehr als ein halbes Jahrhundert.

Ein Kohlenstoffatom muss aktiviert werden, damit es sich mit einem anderen C‑Atom verbindet. Ob im Methan oder im Ethan, die C-Atome bilden – gemäß der Molekülorbitaltheorie – feste Sigma-Bindungen und sind nicht reaktiv.

Victor Grignard (1871 – 1935, Tab. 1) fand eine Lösung für dieses schwierige Problem. Ihm war es gelungen, Magnesium an die C-Atome von Organohalogeniden zu binden, zum Beispiel von Brommethan oder Chlorbenzol in Anwesenheit von trockenem Diethylether. Die beiden Valenzelektronen des Magnesiums in den "Grignard-Reagenzien" bringen im benachbarten C‑Atom das Verhältnis zwischen positiv geladenem Kern und negativer Elektronenhülle aus dem Gleichgewicht. Das C‑Atom wird energetisch aktiviert und kann an die Carbonylgruppe eines anderen Moleküls binden.

Die Grignard-Methode eignet sich allerdings nicht zur gezielten Synthese, denn sie ist sehr unspezifisch, sodass zu viele unerwünschte Nebenprodukte entstehen – dies auch deshalb, weil die Aktivierung des C-Atoms zu stark ausfällt. Die Lösung stellt die Palladium-katalysierte Kreuzkupplung dar. Die Reaktion beruht auf einer milden Aktivierung und kann sehr viel besser gesteuert werden.

Meilensteine der weiteren Entwicklung waren die Rosenmund-von-Braun-Reaktion und die Stephens-Castro-Reaktion: Julius von Braun (1875 – 1939) und Karl Rosenmund (1884 – 1965) war es 1916 gelungen, aus Arylhalogeniden und Kupfercyanid Arylnitrile (RCN) zu synthetisieren. Den nächsten Schritt machten 1963 Robert Stephens und Charles Castro an der Universität von Kalifornien. Sie verwendeten Kupferacetylid statt Kupfercyanid, um Arylalkine herzustellen. Von diesen beiden Chemikern ist sonst weiter nichts bekannt – als ob Kupplungsreaktionen keine Bedeutung gehabt hätten.


"Ich glaube, es gibt noch viel Chemie, die zu entwickeln ist!"


Richard Heck

Einen sehr wichtigen Beitrag leistete der diesjährige Preisträger, Richard Heck (geb. 1931). Ursprünglich Industriechemiker, wurde er 1971 Professor an der Universität von Delaware. Etwa zeitgleich mit dem früh verstorbenen Japaner Tsutomi Mizoroki beschrieb er 1972 eine Kupplung von Mg-freien Organohalogeniden und Alkenen unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, die heute als Heck- oder Heck-Mizoroki-Reaktion bekannt ist. Die Alkene (Olefine) sind durch die Doppelbindung zweier C-Atome schon leicht aktiviert, sodass es des Magnesiums nicht mehr bedurfte.

Die wegweisende und heute höchster Anerkennung werte Leistung ist damals leider missachtet worden. Heck bekam kein Geld für weitere Forschungen auf diesem Gebiet. Ende der 1980er Jahre zog er sich aus der Wissenschaft zurück, und heute lebt er auf den Philippinen.

Die Japaner blieben zuversichtlich

Vor allem in Japan blieb das Interesse an effektiven Kreuzkupplungen wach. So arbeiteten Makoto Kumada (1920 – 2007) und Shun’ichi Murahashi (geb. 1937) mit Nickel- bzw. Palladiumkatalysatoren. Darauf bauten die beiden japanischen Preisträger Eiichi Negishi (geb. 1935), der an der Purdue-Universität in West Lafayette in den USA forscht, und Akira Suzuki (geb. 1930), Hokkaido-Universität in Sapporo, auf. Sie beschrieben 1977 bzw. 1979 Kreuzkupplungen, in denen Organozinkverbindungen (Negishi-Kupplung) bzw. Organoborverbindungen (Suzuki-Kupplung) die Rolle der Alkene in der Heck-Reaktion übernahmen.


"Ich sah nach meinen E‑Mails. Es waren mehr als 80."


Akira Suzuki

In Anerkennung der Leistung des Assistenten Suzukis, Norio Miyaura, wird auch von der Suzuki-Miyaura-Kupplung gesprochen. Diese beiden Methoden haben der Palladium-katalysierten Kreuzkupplung den Durchbruch gebracht, denn nun wurde sie auch großtechnisch angewendet und gewann große Bedeutung in der synthetischen Chemie.

Gute Aussichten

Heute ist die Kreuzkupplung aus der Wirkstoffsynthese nicht mehr wegzudenken (Tab. 2). Es ist möglich, selbst komplexe Naturstoffe zu synthetisieren, beispielsweise Palytoxin. Dieses Toxin des Dinoflagellaten Ostreopsis siamensis besteht aus 129 Kohlenstoff-, 223 Wasserstoff-, 54 Sauerstoff- und 3 Stickstoffatomen. Yoshito Kishi hat es 1994 an der Harvard-Universität in den USA mithilfe der Suzuki-Kupplung synthetisiert. Weitere Beispiele für den Nachbau von Sekundärmetaboliten im Labor sind Diazonamid A und B aus der Seescheide Diazona angulata und das Bromindolalkaloid Dragmazidin F, das aus dem mediterranen Meeresschwamm Halicortex sp. isoliert wurde.


Tab. 2: Einige durch Palladium-katalysierte Kreuzkupplungen synthetisierte Naturstoffe

Reaktion
Syntheseprodukt
Bemerkung
Heck-Reaktion
Estron
Sexualhormon
Suzuki-Reaktion
2‑Tetrahydropyranol
Pheromon des Roten Baumwollkapselwurms Diparopsis castanea
Phomactin A
(oxygeniertes Diterpen)
Sekundärstoff aus dem marinen Pilz Phoma sp., der im Krebs Chionoecetes opilio lebt; ein selektiver Antagonist des Blutplättchen-aktivierenden Faktors (PAF)
Negishi-Reaktion
Discodermolid
(33 C-Atome)
Aus dem karibischen Schwamm Discodermia dissoluta isoliert; hemmt im subnanomolaren Bereich die Proliferation von P388-Leukämiezellen; Mikrotubuli-stabilisierend
Amphidinolid T1
Zytotoxisches Makrolid aus dem Dinoflagellaten Amphidinium sp., der in Symbiose mit dem Plattwurm Amphiscolops sp. lebt

Mit Kreuzkupplungen lassen sich Wirkstoffe variieren und dadurch optimieren. Ein Beispiel ist das Glykopeptid-Antibiotikum Vancomycin, das in den 1950er Jahren aus einer Bodenprobe des Dschungels von Borneo isoliert wurde und von dem Bodenbakterium Amycolatopsis orientalis stammt. Heute wird Vancomycin vor allem gegen MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) und gegen Enterokokken eingesetzt. Durch Molekülvariationen mithilfe der Kreuzkopplung lassen sich neue Resistenzen möglicherweise überwinden.


"Nur wenige Menschen erfassen die wahre Bedeutung dieser magischen Dinge, die die Übergangsmetalle uns anbieten."


Eiichi Negishi

Selbst die Elektroindustrie setzt auf die Kreuzkupplung. Sie entwickelt mit ihrer Hilfe organische Leuchtdioden (OLED), die aus organischen, lichtemittierenden Molekülen bestehen. Schon heute dient die Kreuzkupplung zur Synthese von Biarylverbindungen, die in LCD-Anzeigen oder in Flachbildschirmen notwendig sind.

Zahlreiche Wissenschaftler haben die grundlegenden Arbeiten von Richard Heck weiterentwickelt. Es ist wahrscheinlich, dass in den nächsten Jahren weitere Chemiker für katalytische Forschungen ausgezeichnet werden. Die für den Laien wenig anschaulichen Reaktionen bergen ein riesiges Potenzial, Naturstoffe und Polymere in großem Maßstab herzustellen.


Autor
Dr. Uwe Schulte
Osterholzallee 82, 71636 Ludwigsburg
schulte.uwe@t-online.de