Rezepturen

Mukositis-Mundspülung in optimierter Form

Welche pharmazeutischen Mängel bei Rezepturen von Mukositis-Mundspülungen auftreten können

Von Gerd Wolf

Eine orale Mukositis tritt oft nach einer Strahlen- oder Chemotherapie auf. Die schmerzhaften Affektionen der Mundschleimhaut können die Compliance des Patienten stark belasten und sogar zum Therapieabbruch führen. Die Behandlung der Mukositis wird damit zu einer wichtigen Begleitkomponente der Tumortherapie. Dafür bieten sich Mukositis-Mundspülungen an. Doch auch weit verbreitete Rezepturen solcher Spülungen weisen pharmazeutische Mängel auf.

Die ersten Schleimhautveränderungen treten meist etwa fünf bis zehn Tage nach Beginn der Chemotherapie und in der vierten bis fünften Woche nach dem Beginn der Strahlentherapie auf [1]. Die anfangs noch geringen Schmerzen und die zunächst begrenzt lokal entzündlichen Veränderungen werden rasch zu flachen Geschwüren, die sich schließlich zu größeren Ulzera entwickeln. Diese machen es den Patienten unmöglich, feste Speisen zu sich zu nehmen. Das Spätstadium ist durch tiefe Geschwüre und Nekrosen charakterisiert, in dem sogar die Aufnahme von flüssiger Nahrung unmöglich wird.

DAZ-Serie

Rezepturprobleme erkennen und lösen


In der DAZ 30/2010 hatte Dr. Gerd Wolf ein praxisorientiertes Konzept zum Erkennen und Lösen von Rezepturproblemen vorgestellt und die Anwendung an einem Beispiel erläutert. Die Vorgehensweise wird in weiteren Beiträgen vertieft. Bislang sind erschienen:


Die dagegen eingesetzten Mukositis-Mundspülungen enthalten typischerweise folgende Wirkstoffe:

  • ein Lokalanästhetikum (z. B. Tetracain-HCl),

  • ein Glucocorticoid (z. B. Hydrocortisonacetat),

  • Dexpanthenol als fünfprozentige wässrige Lösung,

  • Propylenglycol,

  • evtl. antientzündliche Stoffe (z. B. Guajazulen oder Azupanthenol-Lösung [a. H.]),
  • Geschmackskorrigenzien (z. B. Mundwässer, Pfefferminzöl, Salviathymol® oder Kamillenextrakte).

Derartige Rezepturen kursieren seit über 20 Jahren in einigen Varianten. Häufig haben sie ihren Ursprung in Krankenhäusern oder onkologischen Praxen und verbreiten sich von dort in andere Arztpraxen. Sie sind regelmäßig Anlass für Nachfragen im Zuge einer Rezeptur-Fax-Hotline, die der Autor seit über 13 Jahren in Rheinland-Pfalz betreut. Das folgende Beispiel soll stellvertretend für viele andere diskutiert werden:

Beispielrezeptur


Rp.

Tetracain-HCl2,0 g

Hydrocortisonacetat1,0 g

Panthenol-Lösung Lichtenstein 5%40,0 g

Propylenglycol30,0 g

Salviathymol® 8,0 g

Aqua dest.119,0 g

Tetracain-HCl

Tetracain ist ein Lokalanästhetikum vom Estertyp. Es kann auf Schleimhäuten kurzfristig zu Brennen führen. Tetracain kann minimal von Schleimhäuten in der Speiseröhre, im Magen und in der Harnblase resorbiert werden, stärker jedoch in Pharynx, Trachea und den Alveolen. Bei unsachgemäßer Anwendung droht daher eine Intoxikation. Deshalb ist Tetracain uneingeschränkt verschreibungspflichtig. Es kann zudem Kontaktallergien auslösen. Sofern eine Paragruppen-Allergie oder eine Sensibilisierung gegen Lokalanästhetika vorliegen, ist Tetracain kontraindiziert.

In halbfesten Systemen liegt die Dosierung bei 1 Prozent, zur Oberflächenanästhesie bei 0,1 bis 0,5 Prozent. Das Hydrochlorid ist in Wasser leicht löslich, die freie Base nur schwer. In Salzform ist es als kationischer Stoff mit anionischen Wirk- und Hilfsstoffen inkompatibel. Wegen der größeren Lipophilie kann die freie Base besser von der Haut resorbiert werden.

Hydrocortisonacetat

Als Hauptschwierigkeit bei der Herstellung der Beispielrezeptur wird von den anfragenden Apotheken angegeben, Hydrocortisonacetat in Lösung zu bringen. Denn die extern angewendeten Glucocorticoide und besonders ihre Ester sind recht lipophile Substanzen, die sich nur in ausreichend lipophilen Lösungsmitteln lösen lassen. In Wasser sind sie unlöslich [2]. Daher kann Hydrocortisonacetat in der wässrigen Zubereitung nur suspendiert werden. Es sinkt nach kurzer Zeit auf den Boden des Abgabegefäßes und bildet einen Bodensatz. Der Patient muss die Suspension kurz vor der Anwendung aufschütteln, die Flasche möglichst schnell öffnen und dann ebenso schnell die verordnete Menge entnehmen. Dies gelingt den Patienten vielfach nur eingeschränkt und insbesondere nicht reproduzierbar, sodass die applizierte Menge schwankt. Eine solche vorhersehbare Dosierungsungenauigkeit bei einem derart potenten Arzneistoff wie einem Glucocorticoid kann aus Gründen der Arzneimittelqualität und -sicherheit nicht akzeptiert werden.

Optimierung I: Suspension


Rp.

Tetracain-HCl2,0 g

Hydrocortisonacetat1,0 g

Dexpanthenol10,0 g

Hydroxyethylcellulose5,0 g

Pfefferminzöl/Cremophor® RH 40 [1:10]q. sat.

Propylenglycol36,4 g

Aqua dest.ad 200,0 g

Aufbrauchfrist:6 Monate


Vorrangiges Ziel der Rezepturoptimierung sollte daher sein, diesen Mangel abzustellen und eine angemessene Dosierungsgenauigkeit zu gewährleisten. Dazu könnte das Corticoid in Lösung gebracht werden, beispielsweise in dem ohnehin in der Rezeptur vorhandenen Propylenglykol. Hierin könnte das Corticoid unter Erwärmen zwar gelöst werden, würde allerdings nach der Zugabe zu dem im Überschuss vorhandenen Wasser wieder ausfallen. Dabei wäre auch zu berücksichtigen, dass Hydrocortisonacetat ein pH-Stabilitätsoptimum bei pH 4,5 hat.

Dexpanthenol

Dexpanthenol wird im Organismus zu Pantothensäure oxidiert, die ein Bestandteil von Coenzym A ist. Dexpanthenol hat folgende Wirkungen:

  • Vermehrung der Zellteilung,
  • starke Beschleunigung des Fibroblastenwachstums,
  • verbesserte Wundheilung (bei 5%),
  • Anstieg der Hornschichtfeuchtigkeit (bei 2,5%),
  • Verminderung des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL),
  • Verbesserung der Barrierefunktion (bei 1%).

In Mukositis-Mundspülungen wird Dexpanthenol oft als Fertigarzneimittel in fünfprozentiger wässriger Lösung eingesetzt, doch wird diese Lösung durch die weitere Wasserzugabe erheblich verdünnt. In der Beispielrezeptur resultiert daraus eine Konzentration von nur einem Prozent Dexpanthenol [3]. Dies ist in kosmetischen Präparaten üblich, aber für die medizinische Indikation unterdosiert.

Zudem werden Individualrezepturen durch Fertigarzneimittel verteuert, weil auf deren Einkaufspreis ein 90-prozentiger Aufschlag erhoben werden muss. Doch statt eines Fertigarzneimittels kann hier reines Dexpanthenol eingesetzt werden. Da dies sehr zähflüssig ist, sollte es mit der gleichen Menge Propylenglycol vermischt werden, um das Abwiegen zu erleichtern.

Propylenglycol

Propylenglycol wird in dermatologischen Rezepturen in Konzentrationen von 5 bis 10 Prozent als Lösungsvermittler oder Moisturizer eingesetzt. Solche Moisturizer durchfeuchten das Stratum corneum und machen die Haut dadurch weicher, geschmeidiger und abwehrbereiter gegenüber äußeren Noxen. Bei einer Konzentration von 20 Prozent bezogen auf die Wassermenge des jeweiligen Vehikelsystems hat Propylenglycol außerdem konservierende Eigenschaften.

Gemäß Angaben aus der Literatur können Konzentrationen von 20 Prozent bezogen auf die Gesamtzubereitung zu Sensibilisierungen und Allergisierung führen. Diese Erkenntnis sollte nicht undifferenziert auf Produkte mit geringeren Konzentrationen übertragen werden, doch hat der Einsatz von Propylenglycol in Dermatika und Kosmetika seit zehn Jahren erheblich zugenommen. Es nimmt inzwischen eine Spitzenposition unter den Konservierungsstoffen ein. Dies könnte eine Sensibilisierung bei einer zunehmenden Zahl von Menschen erklären. In der Beispielrezeptur würden 23,8 g Propylenglycol zur Konservierung ausreichen, also 20 Prozent bezogen auf 119 g Wasser. Es wird jedoch eine höhere Konzentration eingesetzt. Um einer Sensibilisierung nicht Vorschub zu leisten, sollte die Menge reduziert werden.

Optimierung II: klare Lösung


Rp.

Polidocanol (Thesit®) 0,64 – 10,0 g

Prednisolon-dihydrogenphosphat-di-Natrium

oder

Prednisolon-hydrogensuccinat-Natrium1,0 g

Dexpanthenol10,0 g

Pfefferminzöl/ Cremophor® RH 40 [1:10]q. sat.

Propylenglycol37,67 – 35,8 g

Aqua dest.ad 200,0 g

Aufbrauchfrist: 6 Monate

Geschmackskorrigens

Das Fertigarzneimittel Salviathymol® N wird verdünnt in der Mundhöhle angewendet. Es ist eine alkoholisch-wässrige Lösung von neun ätherischen Ölen. Zwei Lösungsvermittler bzw. O/W-Emulgatoren sorgen für eine bessere Verteilung in Wasser. Die Konzentration in der Beispielrezeptur ist gegenüber der empfohlenen Anwendungsmenge zum Mundspülen (3 mal 20 Tropfen [= 1 g] in einem Glas Wasser [ca. 100 ml]) überdosiert. Als Fertigarzneimittel erhöht es zudem den Preis der Rezeptur. Der erwünschte Effekt als Geschmackskorrigens wäre auch mit nur einem ätherischen Öl (z. B. Pfefferminz-Öl) zu erreichen. Es sollte in eine solubilisierte Form gebracht werden, damit es bei der Zugabe zur Lösung keine Trübung verursacht.

Optimierung als Suspension

Somit ergeben sich folgende Ziele für die Rezeptur-Optimierung:

  • Das Sedimentieren von Hydrocortisonacetat sollte verringert oder ausgeschlossen werden.

  • Die Unterdosierung von Dexpanthenol sollte vermieden werden.
  • Die Konzentration von Propylenglycol sollte auf eine Normaldosierung zur Konservierung zurückgeführt werden; die absolute Menge muss jedoch wegen der größeren Menge des zugesetzten Wassers steigen.

  • Als Geschmackskorrigens sollte solubilisiertes Pfefferminzöl verwendet werden.

  • Durch Vermeidung von Fertigarzneimitteln sollte der Preis der Rezeptur gesenkt werden.

Optimierte Suspension

In einer ersten Optimierung soll das erstgenannte Ziel durch eine Herabsetzung der Sedimentationsgeschwindigkeit verfolgt werden. Dazu wird die wässrige Lösung mit Hydroxyethylcellulose "angedickt". Damit die Lösung noch im Mund umhergehen kann, sollte die Konzentration der Hydroxyethylcellulose nicht über 2,5 Prozent liegen.

Pfefferminzöl kann mit Polysorbat 20 (Tween® 20) oder Cremophor® RH 40 (gemäß INCI-Nomenklatur: PEG-40 Hydrogenated Castor Oil) solubilisiert werden. Letzteres ist wegen seiner besseren Verträglichkeit bei innerlicher Anwendung zu bevorzugen. Wegen der Möglichkeit des versehentlichen Verschluckens sollte dies auch für eine Mundspülung gelten. Zur Solubilisierung werden 1 Teil Pfefferminzöl mit 9 Teilen Cremophor® RH 40 sorgfältig vermischt. Die klare Mischung wird der Lösung je nach Erfordernis und Geschmack hinzugegeben.

Damit ergibt sich die im Kasten Optimierung I wiedergegebene Rezeptur. Infolge der höheren Viskosität dieser Zubereitung sinkt das Hydrocortisonacetat nicht mehr so schnell zu Boden. Dies dürfte die Dosierungsgenauigkeit deutlich verbessern. Noch vorteilhafter wäre es, statt der Suspension eine klare Lösung herzustellen. Dazu müsste die Rezeptur grundlegend geändert werden.

Zum Weiterlesen


Mukositis bei Tumorpatienten schonend behandeln – Plädoyer für ein alkoholfreies Benzydamin-Mundspülgel.

Von Dirk Keiner

DAZ 2010; 150 (9): 1004 – 1009

www.deutsche-apotheker-zeitung.de

Optimierung als klare Lösung

Als wasserlösliche Corticoide sind für Apotheken Prednisolon-dihydrogenphosphat-di-Natrium oder Prednisolon-hydrogensuccinat-Natrium als Reinsubstanzen zu beschaffen. Das pH-Stabilitätsoptimum dieser beiden Prednisolonester liegt bei pH 7 bis 8 [4]. Sie sind mit Alkalien, Mineralsäuren und kationischen Wirkstoffen inkompatibel. Bei pH-Werten unter 7 fällt reines, in Wasser unlösliches Prednisolon aus.

Tetracain-HCl erzeugt in wässriger Lösung einen leicht sauren pH-Wert von 4,5 bis 6,5 [5], der zum Ausfällen des Prednisolons führen würde. Eine Alternative als nicht pH-aktives und in Wasser lösliches Lokalanästhetikum bildet Polidocanol (Thesit®). Es bietet einen weiten Dosierungsbereich von 0,32 bis 5 Prozent.

So ergibt sich die im Kasten Optimierung II wiedergegebene Mundspüllösung. Bei den Optimierungen liegt eine größere Menge Wasser als in der Beispielrezeptur vor. Optimierung II enthält bei Einsatz von 0,64 g Polidocanol 188,36 g Wasser. Das erfordert den Zusatz von 37,67 g Propylenglycol (20% von 188,36 g Wasser). Wenn nun der Anteil von Polidocanol auf 10,0 g erhöht werden sollte, verringert sich automatisch die Wassermenge auf 179,0 g und demzufolge auch die Propylenglycol-Menge auf 35,8 g.

Sofern ein Prednisolonester nicht schnell genug als Reinsubstanz beschafft werden kann, bieten sich Fertigarzneimittel-Ampullen (z. B. Hefasolon® i.v. Amp., Prednisolut® Amp. oder Solu-Decortin® H Amp.) als vergleichsweise hochpreisige Alternativen.

DAZ.online


Ausführliche Tabellen als Hilfsmittel für das Erkennen und Lösen von Rezepturproblemen finden Sie auf DAZ.online unter DAZ.plus/Dokumente.

Grundsätzliche Hinweise zum Umgang mit den Tabellen und ein weiteres Rezepturbeispiel finden Sie in der DAZ 2010; Nr. 30, S. 38 – 45, Ergänzungen dazu ebenfalls bei DAZ.online.


Literatur

[1] Feyer P et al: Mukositis-Guidelines in: Focus Onkologie 2004; 11:56 – 60.

[2] Häckh G, Schwarzmüller E: Codex dermatologischer Wirkstoffe in: Niedner R, Ziegenmeyer J: Dermatika - Therapeutischer Einsatz, Pharmakologie und Pharmazie, S. 404 – 406. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1992.

[3] Gloor M, Thoma K, Fluhr J: Dermatologische Externatherapie. S. 428 – 430 Springer Verlag Berlin Heidelberg, 2000.

[4] Dolder R, Skinner F (Hrsg.): Ophthalmika, Codex der Augenarzneistoffe und der Hilfsstoffe. S. 296 – 298 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1990.

[5] ebenda, S. 320 – 322


Autor

Dr. rer. nat. Gerd Wolf, Fachapotheker für Offizinpharmazie, Robert-KochApotheke, Fauviller Ring 1, 53501 Grafschaft-Ringen, Fax (0 26 41) 75 76 20,

E-Mail: robert-koch-apotheke@pharma-online.de

Wie die Viskosität der Hanföl-Salbe erhöht werden kann

Rezepturprobleme erkennen und lösen – Hanföl-Salbe


Ein Pharmaziepraktikant und aufmerksamer Leser des Beitrags "Rezepturprobleme erkennen und lösen, Folge 4: Viele Inhaltsstoffe, viele Probleme" (DAZ 2010, Nr. 42, S. 62 – 66), hat die Rezeptur der Hanfölsalbe in der vorgeschlagenen, optimierten Form hergestellt und dabei festgestellt, dass die Emulsion sehr niedrig viskos ist.

Die Konsistenz einer Zubereitung hängt von mehreren Faktoren ab. Bei Herstellung von Hand und mit Rührmaschinen mit einem Rotor-Stator-Prinzip können Emulsionen ganz unterschiedlicher Viskosität entstehen. Weitere wichtige Einflussfaktoren sind die Auswahl und Mischungsverhältnisse der dickflüssigen oder dünnflüssigen Öle und der Konsistenzgeber. Bekannte Hersteller von Körperpflegemitteln gehen davon aus, dass aus 100 Versuchen nur etwa vier Formulierungen zur Marktreife gelangen. So kann abhängig von den jeweiligen Herstellungsbedingungen im Detail die empfohlene optimierte Rezeptur als zu niedrig viskos bewertet werden, obwohl weißes Wachs und Sheabutter als Konsistenzgeber wirken. Dann bietet der Austausch eines dieser Konsistenzgeber einen Ansatz zur weiteren Optimierung.

In den Datenblättern des Herstellers von Tego® Care PS, der Fa. Devonik/Goldschmidt, wird ein Gemisch von zwei anderen lipophilen Konsistenzgebern bevorzugt, nämlich Glycerinmonostearat und Stearinsäure oder Cetylalkohol in einem bestimmten Mischungsverhältnis zueinander. Um eine cremeartige Beschaffenheit zu erzielen, wurden das weiße Wachs gegen eine Mischung aus Glycerinmonostearat [3,5 g] und Cetylalkohol [1,5 g] ausgetauscht und die Menge des Hanföls gemäß den Vorgaben des Herstellers angepasst. Um die Arbeitsergebnisse nicht zu verkomplizieren, wurde Fluid-Lecithin zunächst weggelassen. Vorversuche ergaben nämlich, dass bei Gegenwart von Fluid-Lecithin die gewonnene Emulsion unter dem Mikroskop homogener aussah als ohne. Daraus kann nur geschlossen werden, dass Fluid-Lecithin hier nicht nur rückfettende Eigenschaften, sondern auch emulgierende Eigenschaften besitzt und offenbar an der Ausbildung der Emulsion mit beteiligt ist.

Die schon bei der Vitamin-B12-Salbe beschriebene besondere, auch hier angewandte Herstellungsmethode (siehe DAZ 2009, Nr. 45 S. 54 – 58) führte zu einer befriedigenden, halbfesten Konsistenz. Der fertigen Grundemulsion wurden anschließend nacheinander noch die anderen Wirk- und Hilfsstoffe hinzugefügt.

Eine schnelle Optimierung einer mangelnden Konsistenz kann auch durch den Einsatz hydrophiler Konsistenzgeber erreicht werden. Dies machen sich viele Hersteller von Dermatika oder Körperpflege-Produkten zunutze, indem sie in die äußere Phase von O/W-Emulsionen Carbomer- bzw. Polyacrylat– Gele integrieren. Deren Stabilitätsoptima liegen bei pH 6 – 10. Sie sind für diese Hanföl-Creme nicht geeignet, da sie infolge des pH-Milieus des Lactat-Puffers [pH 4,2] zur Stabilisierung des Harnstoffs gar nicht erst entstehen könnten. Daher muss hier ein anderer hydrophiler Gel-Bildner vom Cellulose-Typ ausgewählt werden. Mit Methylhydroxypropylcellulose (Hypromellose 2000) in einer Einsatzkonzentration von 1% wurde auf Anhieb eine zufriedenstellende Konsistenz erzielt.

Dieses Vorgehen würde man als kurzfristigen "Rettungsversuch" ansehen, während das in der Regel viel länger dauernde Tüfteln mit lipophilen Konsistenzgebern eher als "Feinschliff" bezeichnet werden kann.

Dr. Gerd Wolf

0 Kommentare

Kommentar abgeben

 

Ich akzeptiere die allgemeinen Verhaltensregeln (Netiquette).

Ich möchte über Antworten auf diesen Kommentar per E-Mail benachrichtigt werden.

Sie müssen alle Felder ausfüllen und die allgemeinen Verhaltensregeln akzeptieren, um fortfahren zu können.