Echtheitsprüfung von Arzneimitteln

Ohne Standards keine wirksame Kontrolle

Ulrike Kreysa von der Firma GS1 plädierte für die Einführung globaler Standards für alle Waren, Standorte, Teilnehmer und Prozesse im Gesundheitswesen, um die Patientensicherheit und die Effizienz der Logistikkette vom Hersteller bis zum Patienten zu erhöhen.

Als praktisches Beispiel für die jetzige Situation zeigte Kreysa eine multinationale Klinikpackung eines Fertigarzneimittels, auf die insgesamt ein 2D- und fünf 1D-Barcodes aufgedruckt sind. Hier ist die Krankenhausapotheke mit der elektronischen Datenerfassung überfordert. Wünschenswert wäre die Kennzeichnung mit einer global nur einmal vorhandenen Produkt-Identifikationsnummer (z. B. GTIN), dem Verfalldatum, der Chargennummer und einer Seriennummer, verpackt in einem DataMatrix-Code als Datenträger. Der einheitliche Standard wäre für die ganze Logistikkette verbindlich.

Zurzeit existieren zahlreiche behördliche Initiativen zur Erhöhung der Sicherheit im Gesundheitswesen, welche in der Regel die GS1-Standards nutzen, z. B. das Konzept zur Unique Device Identification (UDI) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und das "Pharmapaket" der Europäischen Union. Die EU hat das EDQM beauftragt, einen Track & Trace Service aufzubauen (s. u.). Weitere Initiativen gibt es in Australien, Brasilien, Chile, China, Großbritannien, Indien, Japan, Kanada, Korea und der Schweiz.

In Frankreich müssen alle Fertigarzneimittel ab dem 1. Januar 2011 mittels GS1 DataMatrix-Code identifizierbar sein, der allerdings nur eine GTIN sowie die Chargennummer und das Verfalldatum enthalten muss. Eine Serialisierung der Produkte wird ab diesem Zeitpunkt noch nicht verlangt.

Um Abrechnungsbetrug zu verhindern, hat die Türkei bereits in diesem Jahr ein Track & Trace, basierend auf dem GS1 DataMatrix-Code, eingeführt, der neben den Angaben in Frankreich auch eine packungsindividuelle Seriennummer enthalten muss. Zudem müssen die Hersteller ihre Daten in die nationale Datenbank überspielen.

Projekte in Richtung einer pan-europäischen Lösung

Über die Ergebnisse des Pilotprojekts der EFPIA berichtete Dr. Stefan Artlich von Bayer Technology Services (BTS). BTS unterstützte das EFPIA Pilotprojekt (siehe Kasten) bei der Randomisierung mittels der BayCoder-Technologie und anderen technischen Problemstellungen. Neben dem Hauptziel des Echtheitsnachweises beim Dispensieren verfolgt die EFPIA eine pragmatische Lösung, basierend auf derzeit möglichen technischen Standards und Technologien.

Prinzipiell konnte die Verifizierung der Fertigarzneimittel in den standardmäßigen Arbeitsablauf der Apotheken eingepasst werden. Hierbei musste der DataMatrix-Code gescannt, online anhand der Datenbank verifiziert und der Darstellung einer Warnung im Falle eines nicht verkehrsfähigen Produktes erfolgen. Insgesamt wurden ca. 99.000 Packungen verkauft (86% der entsprechend gekennzeichneten Packungen). Die Zeit bis zur Online-Verifizierung war sehr kurz, innerhalb zwei Sekunden nach dem Scanvorgang konnten 99,9% aller Transaktionen abgeschlossen werden. Alle 180 nicht verkehrsfähigen Packungen konnten einwandfrei identifiziert werden. 283 Packungen die verkauft werden sollten, galten als bereits dispensiert, was auf einen zuvor erfolgten Scanvorgang der DataMatrix-Codes zurückzuführen war. Ursache hierfür war die Rückgabe von Packungen durch Patienten, die mehrere Packungen erhalten hatten; denn die zurückgegebenen Packungen waren bereits von den Apothekern gescannt und damit dispensiert.

Gemäß der abschließenden Befragung bei den teilnehmenden Apotheken kann das System insgesamt als sehr benutzerfreundlich angesehen werden. Aufgrund der einfachen technischen Lösung dürfte dies auch in den meisten EU-Ländern implementierbar sein, da lediglich Datenbankenanbindungen erforderlich sind und die Apotheken-POS-Systeme mit zusätzlichen Scannern und einer Datenbankschnittstelle aufgerüstet werden müssen. Vermieden werden sollten mehrere Barcodes auf einer Packung, da dies verwirrend ist und für die Scanner eine Fehlerquelle darstellt. Nachteilig ist sicherlich, dass der Teil der Großhändler in der Logistikkette nicht in der Datenbank erfasst wird und hier nur die Möglichkeit zur Echtheitsprüfung besteht. Allerdings ist das System auch wesentlich kostengünstiger als eine vollständige Track & Trace Lösung oder ein elektronischer Stammbaum.

Weitere Entwicklungen und Innovationen

Einen Überblick über den Stand der Innovationen im Bereich der Echtheitsprüfung gab Dr. Uwe Weidenauer von Evonik Pharma Polymers. Er zitierte zunächst eine Schätzung der Weltgesundheitsorganisation (WHO): Derzeit sind 8 bis 10% der weltweit gehandelten Arzneimittel gefälscht, und dieser Anteil könnte auf bis zu 25% ansteigen. Aus diesem Grund hat die WHO die Initiative IMPACT (International Medical Products Anti-Counterfeiting Taskforce) ins Leben gerufen.

Aufseiten der Datenträger sind zahlreiche Initiativen und teilweise Förderprogramme am Laufen. Der DataMatrix-Code kann bereits als Standarddatenträger bezeichnet werden; eine Weiterentwicklung könnte die Technologie ProteXXion von BTS darstellen, bei der nicht nur der Barcode einer Schachtel ausgelesen und in einer Datenbank abgelegt wird, sondern auch ein Teil der Packungsoberfläche, die so individuell wie ein Fingerabdruck ist. Diese Technologie wird beispielsweise in der Automobilindustrie bei der Serialisierung von Bauteilen eingesetzt und könnte in Zukunft ein Standard bei Arzneimitteln sein. Eine weitere Verbesserung der RFID-Chips könnte das EZ-Pharm Projekt darstellen, bei dem eine Antenne mit leitenden Silberpartikeln auf Arzneimittelverpackungen aufgedruckt wird. Oder auch das Tailor-Pharm Konzept, bei dem ein eindimensionaler Barcode mit Farbpartikeln und deren Linienspektrum kombiniert wird.

Aufseiten behördlicher bzw. institutioneller Initiativen wurden zwei Beispiele vorgetragen. Der US-Bundesstaat Kalifornien erließ bereits 2004 ein Gesetz zur Einführung eines elektronischen Stammbaums für Arzneimittel (California Pedigree Law), obwohl dies technisch bis heute noch nicht machbar ist. Aufgrund der fehlenden technischen Machbarkeit wurde die Einführung mittlerweile dreimal verschoben, und vor 2015 ist nicht damit zu rechnen.

Das EDQM bekam von der Europäischen Union den Auftrag einen Pan-Europäischen Service zum Track & Tracing von Arzneimitteln aufzubauen. Die erste Phase des Projektes wurde im März 2010 abgeschlossen, und derzeit wird an einem Demosystem gearbeitet, das 2011 die Vorführreife erreichen soll. Das EDQM plant, auf der Basis bestehender GS1-Standards eine EU-weit gültige individuelle UMI-Kennzeichnung (Unique Medicine Identifier) einzuführen. Da es sich hier um einen Service handelt, können Hersteller bzw. Logistikkettenteilnehmer diesen nutzen oder auf eigene technische Lösungen zurückgreifen, wie Weidenauer ausführte.

Von einem spannenden Innovationsprojekt berichtete Weidenauer am Ende seines Vortrages: Evonik Pharma Polymers entwickelt derzeit für Kunden aus der Pharmaindustrie ein ganzheitliches Konzept, das die Verfolgung eines Klinikmusters vom Hersteller bis zum Studienindividuum ermöglicht. Denkbar ist sogar eine Funktion, den Anwender des jeweiligen Arzneimittels an die korrekte Einnahmezeit zu erinnern.

Echtheitsprüfung in anderen Industriesegmenten

Ein interessantes Beispiel für ein Track & Tracing wurde aus der Zigarettenindustrie vorgestellt. David Atkins von British American Tobaccos (BAT) berichtete von der Serialisierung und Codierung mittels DataMatrix-Code auf Zigarettenstangen, wie es von der Framework Convention on Tobacco Control (FCTC) der WHO gefordert wird. Hauptantrieb zur Implementierung des Track & Tracing ist der Schutz vor gefälschten und geschmuggelten Zigaretten, der den Volkswirtschaften jährlich einen geschätzten Schaden von 40 bis 50 Mrd. US-Dollar verursacht.

Ein weiteres Beispiel stellte Pramod Prasanth vom Agrochemiehersteller Syngenta vor. Im Bereich der Agrochemikalien kommt aus häufig zu Diebstählen von Produkten, die dann teilweise der legalen Handelskette zugeführt werden. Eine Serialisierung und entsprechende Codierung der Produkte kann diese Diebstähle größtenteils verhindern. Syngenta hat ein Projekt gestartet, was diesen Echtheitsnachweis erprobt.

Erfahrungsberichte aus der pharmazeutischen Industrie

Jens Schader, Projektmanager für Track & Tracing bei Boehringer Ingelheim, berichtete über die Probleme bei der Implementierung eines solchen Systems in der pharmazeutischen Industrie. Erwartet wird eine vollständige Implementierung von Track & Tracing in Spanien ab 2012 (s.u.) und für die Europäische Union im Jahr 2014, während mit dem vollständigen elektronischen Stammbaum im Sinne der kalifornischen Gesetzgebung ab 2015 zu rechnen ist, wie Schader ausführte.

Serialisierung und Aggregation

Die Herausforderung für die pharmazeutische Industrie liegt in erster Linie bei einer zuverlässigen Serialisierung der einzelnen Packungen und der anschließenden Aggregation der Seriennummern auf Karton- und Palettenebene. Über den aggregierten Code eines Kartons bzw. einer Palette können alle entsprechenden Seriennummern identifiziert werden. So muss beispielsweise ein Großhändler nicht alle Seriennummern bzw. Packungen scannen, sondern kann diese alle über den aggregierten Code in sein Warenlager vereinnahmen. Dies erleichtert den Prozess entlang der Logistikkette erheblich, erfordert aber auch größte Disziplin bei allen Logistikpartnern. Werden zum Beispiel Packungen beim Versand einer Palette beschädigt und anschließend vernichtet, so müssen diese auch von dem aggregierten Code ausgebucht werden. Passiert dies nicht, so vereinnahmt der Großhändler gemäß dem aggregierten Code Packungen, die physisch nicht mehr auf einer Palette enthalten und bereits vernichtet sind, wie Schader aus eigenen Erfahrungen zu berichten wusste. Boehringer Ingelheim hat bereits Verpackungslinien für das Aufdrucken entsprechender DataMatrix-Codes aufgerüstet und eine firmeneigene Datenbank zur Speicherung der entsprechenden Daten aufgebaut.

Etwas weiter in der Implementierung eines entsprechenden Systems ist Novartis. Michael Ritter, Globaler Projektmanager für Serialisierung und Product-Tracking, berichtete von der bereits angelaufenen Produktion serialisierter und vollständig codierter Packungen für die Türkei. Auch die technische Umsetzung der kalifornischen Gesetzgebung ist in absehbarer Zeit möglich. Einen wichtigen wirtschaftlichen Faktor für einen pharmazeutischen Hersteller stellt die sinkende Produktionsgeschwindigkeit der entsprechend aufgerüsteten Verpackungslinien dar. Mit großen Anstrengungen ist es Novartis gelungen, lediglich 4% der Verpackungslinien-Effizienz zu verlieren.

Situation in Italien

Italien beschäftigte sich als einer der ersten Staaten Europas mit dem Aufbau eines Track & Trace Systems, wie Claudia Biffoli vom italienischen Gesundheitsministerium berichtete. Anfangs ging es vor allem darum, den Abrechnungsbetrug bei der Kostenerstattung im öffentlichen Gesundheitswesen zu bekämpfen. Zu diesem Zweck wurde bereits 2001 der sogenannte Bollino ("Aufkleber") eingeführt. Der Bollino besteht aus zwei 1D-Barcodes und enthält eine Zulassungsnummer, die Arzneimittelbezeichnung, den Zulassungsinhaber und eine fortlaufende Seriennummer.

Ein Gesetz aus dem Jahre 2002 schrieb den Aufbau einer zentralen, behördeneigenen Datenbank vor, an die die Informationen entlang der Logistikkette zu übermitteln sind. Als primäre Ziele dieser Datenbank wurden definiert:

• Kontrolle der Ausgaben im Gesundheitswesen,
• Kontrolle des Arzneimittelverbrauchs (erstattet und nicht erstattet) sowie
• Transparenz der gesamten Logistikkette.

Des Weiteren soll die Datenbank dazu beitragen, die Sinnhaftigkeit von Verordnungen zu überprüfen, allen Bürgern den Zugang zu innovativen Arzneimitteln zu ermöglichen, die Qualität und Effektivität des Gesundheitssystems zu steigern und die Akzeptanz für die Limitierung gesundheitlicher Leistungen zu steigern. Im Juni 2005 nahm die Datenbank ihren Betrieb auf. Sie speichert Angaben zu den Teilnehmern der Logistikkette, alle Bewegungen von Arzneimitteln und die Bollini, die entlang der Logistikkette zerstört wurden. Unterlässt ein Teilnehmer der Logistikkette die Übermittlung der Daten, kann dies mit einer Strafe von über 1000 Euro pro nicht übermitteltem Code bestraft werden.

Biffoli wertete das System als vollen Erfolg, u. a. weil die Anzahl der gestohlenen Packungen auf ein Viertel gesunken ist (von 0,012% auf 0,0029% der gehandelten Packungen) und weil ein Vergleich zwischen den auf einem Rezept verordneten Packungen und den tatsächlich abgegebenen Packungen möglich ist. Seit Ende 2009 ist das System auch in den italienischen Krankenhäusern eingeführt.

Situation in Spanien

Fernando Castillo, Vorstandsvorsitzender des spanischen Pharmagroßhandels Aragofar, stellte zunächst die Lage des spanischen Gesundheitsmarktes dar und hob die relativ große Anzahl von Herstellern, Großhändlern, Apotheken und Krankenhäusern hervor (siehe Textkasten). Offiziell werden in Spanien acht verschiedene Codes auf Arzneimitteln verwendet. Allerdings ergab eine Untersuchung von Aragofar, dass 14% der untersuchten Fertigarzneimittelpackungen mit keinem dieser acht Codes versehen waren. Diese Packungen wurden zum Teil von global agierenden Pharmaunternehmen geliefert.

Der lange Weg vom Gesetz zur praktischen Umsetzung

Bereits seit zehn Jahren bemüht sich Spanien um die Sendungsrückverfolgung (Tracing) von Arzneimitteln: 1990 wurde ein Gesetz erlassen, welches die korrekte Identifikation eines Arzneimittels forderte – mit einem nationalen Code, Verfalldatum und einer Chargennummer. Dieses Gesetz wurde 2003 durch ein Dekret verschärft, das Aufzeichnungen von allen logistischen Transaktionen auf Chargenebene forderte. 2006 wurde ein Gesetz zum rationalen Einsatz von Arzneimitteln erlassen, das eine vollständige Implementierung von Track & Trace für Hersteller, Großhändler und Apotheken forderte: Jede Packung sollte einen Code mit Daten zum Wareneingang und -ausgang, Chargennummer, Verfalldatum sowie einer individuellen Seriennummer erhalten. Hierbei stand die Verhinderung von Abrechnungsbetrug im Mittelpunkt und nicht die Verhinderung von Fälschungen, wie Castillo explizit sagte. Doch ein System auf dem geforderten Niveau war technisch nicht machbar, weshalb das Gesetz auch nicht umgesetzt wurde.

Nach dreijähriger Diskussion entschied die spanische Regierung, ein Pilotprojekt mit den Codes DataMatrix-Code und RFID durchzuführen. Dabei ging es neben der Fälschungssicherheit auch um die Verbesserung von Rückrufen, die Verhinderung von Lieferdefekten und die bessere Überwachung der Lieferkette. Insgesamt beteiligten sich drei Hersteller, vier Großhändler und sechs Apotheken an dem Pilotprojekt, bei dem 47 verschiedene Referenzpräparate (Packungen unterschiedlicher Größen und Formen, verschiedene Arzneiformen und Packmittel) mit den Codes versehen wurden. Die Packungen und damit deren Datenträger wurden außerdem unterschiedlichen Umgebungsbedingungen (Hitze, Kälte, Feuchte) und simulierten Abnutzungsbedingungen (Entfernung von Teilen des Datenträgers, Abrieb mit Schmirgelpapier, bis zu 100-mal Herunterfallen der Verpackung) ausgesetzt. Obwohl das Pilotprojekt bereits im April 2010 zuende ging, liegt derzeit noch kein Abschlussbericht vor. Als erstes wichtiges Ergebnis teilte Castillo mit, dass die Lesbarkeit der Datenträger insgesamt von allen Teilnehmern als zuverlässig angesehen wurde.

Bericht
Dr. Uwe Weidenauer
Evonik Pharma Polymers, Director Strategic Projects
Kirschenallee, 64293 Darmstadt
uwe.weidenauer@evonik.com