Mit Mutationsinhibitor gegen malignes Melanom

Bei rund 40 bis 60% aller malignen Melanome (und weiteren Tumorerkrankungen) ist eine aktivierende Mutation in der Gencodierenden Serin-Threonin-Protein-Kinase B-RAF (BRAF) nachweisbar. Diese beruht in den meisten Fällen auf dem Austausch der Aminosäure Valin durch die Aminosäure Glutamat an Position 600 (V600E). Das mutierte BRAF-Protein hat eine erhöhte Kinase-Aktivität und führt zu einer vermehrten Aktivierung mehrerer Signaltransduktionswege, was ein Fortschreiten der Erkrankung zur Folge hat. Ein Ansatz, die Signaltransduktionswege zu modulieren, ist das selektive Ausschalten der Mutation durch den Mutationsinhibitor PLX4032.

PLX4032 ist ein potenter, oral einzunehmender Inhibitor der V600E-mutierten BRAF. Präklinische Studien haben gezeigt, dass PLX4032 die V600E-mutierte BRAF-Kinaseaktivität hemmt, die nachfolgenden Signaltransduktionswege blockiert und die Proliferation der mutierten Zellen verhindert. Im Tierversuch verhindert PLX4032 das Wachstum transplantierter humaner mutierter Melanomzellen und induziert dosisabhängig eine Regression. Bei nicht mutierten Zellen oder anderen Zellen wurden keine Auswirkungen beobachtet. In einer Phase-I/II-Studie wurden erste Daten einer oralen Therapie mit PLX4032 beim fortgeschrittenen metastasierten Melanom gesammelt.

Die Studie war in zwei Phasen gegliedert. In der ersten Phase wurde die maximal verträgliche Dosis bestimmt, in der zweiten pharmakokinetische Parameter und Ansprechraten untersucht. An der Dosis-Eskalations-Phase nahmen 55 Patienten teil, von denen 49 an einem malignen Melanom erkrankt waren. Bei diesen Patienten war im Vorfeld nicht geprüft worden, ob eine Mutation am BRAF-Gen vorlag. Am zweiten Studienabschnitt nahmen 32 Melanom-Patienten teil, bei denen vorab eine Mutation am BRAF-Gen festgestellt worden war.

Die Auswertung und nachträgliche Bestimmung des Mutationsstatus ergab, dass bei 16 Patienten der ersten Studienphase eine Mutation am BRAF-Gen vorgelegen hatte. Von diesen Patienten zeigten zehn eine partielle und einer eine vollständige Remission. Von den 32 Patienten mit der Mutation am BRAF-Gen, die am zweiten Studienabschnitt teilgenommen hatten, erzielten 24 eine partielle und zwei eine vollständige Remission. Somit wurde bei mehr als 80% der Patienten, die eine BRAF-Mutation aufwiesen, ein partieller oder vollständiger Tumorrückgang erzielt. Der Tumorrückgang zeigte sich auch an Metastasen in Leber und Knochen, die auf eine herkömmliche Chemotherapie nicht ansprechen. Das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben lag bei mehr als sieben Monaten. (Als Vergleich: Derzeit beträgt die durchschnittliche progressionsfreie Überlebenszeit beim metastasierten Melanom weniger als zwei Monate). Daten zum Gesamtüberleben liegen derzeit noch nicht vor, sie sollen in einer bereits initiierten Phase-3-Studie gesammelt und ausgewertet werden. Insgesamt war die Therapie gut verträglich; relativ häufig traten Arthralgien, Hautausschläge, Übelkeit, Fatigue und bei nahezu einem Drittel der Patienten bestimmte Hauttumoren (meist squamöse Zellkarzinome vom Keratoakanthom-Typ; Tumoren mit gering invasivem und fehlendem metastasierenden Potenzial) auf.

Individualisierte Therapie

Dem Leitartikel des New England Journals of Medicine zufolge sind die erzielten Ergebnisse als Beweis zu werten, dass eine individualisierte Therapie onkologischer Erkrankungen unter bestimmten Voraussetzungen möglich ist. Beim malignen Melanom sind dies die Entdeckung der häufig vorkommenden Genmutation BRAF-V600E, die Entwicklung eines entsprechenden Arzneimittels wie etwa PLX4032 sowie die Entwicklung eines Diagnostikums zur Erkennung der Genmutation, um den Wirkstoff gezielt einzusetzen (Anmerkung: ein entsprechender Test von Roche ist in Entwicklung).

Die Heilung eines fortgeschrittenen metastasierten Melanoms liegt noch in der Zukunft, ein wichtiger Schritt ist bereits getan.

_{Quelle Flaherty K., et al.: Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 363, 809 – 819 (2010). Smalley K., et al.: Melanoma – an unlikely poster child for personalized cancer therapy. N Engl J Med 363, 876 – 878 (2010).}

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Apothekerin Dr. Petra Jungmayr