Paroxetin und Fluoxetin bei Tamoxifentherapie meiden

Tamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptormodulator, von dem Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs profitieren. So kann er im Frühstadium das Rezidivrisiko um die Hälfte senken. Eine adjuvante endokrine Therapie reduziert die 15-Jahres-Mortalitätsraten um 30%.

CYP2D6 -abhängige Metabolisierung

Tamoxifen ist ein Prodrug, das in der Leber in die aktiven Metaboliten 4-Hydroxy-Tamoxifen und Endoxifen umgewandelt werden muss. Dabei entstehen im Vergleich zu 4-Hydroxy-Tamoxifen deutlich höhere Endoxifen-Plasmaspiegel, so dass der Endoxifen-Spiegel entscheidend für den Therapieerfolg ist. Die Bildung von Endoxifen erfolgt vor allem durch das CYP-450-Enzym CYP2D6. Arzneistoffe, die CYP2D6 hemmen, können demnach zu niedrigeren Endoxifen-Plasmaspiegeln führen und die Wirkung von Tamoxifen zumindest abschwächen. Starke CYP2D6-Inhibitoren sind die selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) Paroxetin und Fluoxetin. SSRI werden häufig zusammen mit Tamoxifen zur Bekämpfung von Depressionen eingesetzt. Depressionen zählen zu den wichtigsten Nebenwirkungen einer Tamoxifentherapie und werden ebenso wie Hitzewallungen mit den antiöstrogenen Wirkungen von Tamoxifen in Verbindung gebracht.

Paroxetin gefährdetTherapieerfolg

Dass die Hemmung von CYP2D6 durch SSRI auch klinisch relevant werden kann, hat eine vor Kurzem veröffentlichte kanadische Kohortenstudie gezeigt [1]. In dieser Studie waren die Daten von 2430 Brustkrebspatientinnen ausgewertet worden, die in der Zeit zwischen 1993 und 2005 Tamoxifen und gleichzeitig einen einzigen Vertreter aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (einschließlich Venlafaxin) erhalten hatten. Am häufigsten war Paroxetin verordnet worden (n = 630), gefolgt von Sertralin (n = 541), Citalopram (n = 467), Venlafaxin (n = 365), Fluoxetin (n = 253) und Fluvoxamin (n = 174). In der Paroxetin-Gruppe ließ sich abhängig von der Dauer der Paroxetineinnahme eine erhöhte Brustkrebssterblichkeit feststellen, nicht dagegen bei den anderen Antidepressiva. Dabei führte eine Paroxetin-Behandlung über die Dauer von 41% der Tamoxifen-Einnahmezeit innerhalb von fünf Jahren unter 20 Patientinnen zu einem zusätzlichen Brustkrebstodesfall. Für eine Paroxetin-Einnahme während der gesamten Tamoxifen-Therapiedauer errechneten die Autoren eine number needed to harm von 6,9 innerhalb von fünf Jahren. Um den Erfolg einer Tamoxifenbehandlung nicht zu gefährden, wurde daher empfohlen, auf Antidepressiva auszuweichen, die CYP2D6 gar nicht oder nur schwach inhibieren. Auch die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker und die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft hatten geraten, auf die starken CYP2D6-Inhibitoren Paroxetin und Fluoxetin bei Tamoxifenbehandlung zu verzichten [2]. Jetzt empfiehlt auch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte dringend, die gleichzeitige Verordnung der starken CYP2D6-hemmenden SSRI bei Tamoxifentherapie zu vermeiden. Diese Empfehlung gilt gleichermaßen für Paroxetin und Fluoxetin, auch wenn eine erhöhte Brustkrebssterblichkeit unter Fluoxetin bislang noch nicht beobachtet worden ist. Die Patientinnen sollten bevorzugt mit SSRI behandelt werden, die ein niedriges Potenzial haben, CYP2D6 zu hemmen. Dazu zählen Citalopram, Escitalopram und Fluvoxamin. Bei bestehender Paroxetin- oder Fluoxetin-Behandlung wird ein Wechsel empfohlen, bei dem die Therapie aber keinesfalls abrupt unterbrochen werden sollte.

Niedrige Melderate

Dem BfArM liegen bislang nur 15 Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter der gleichzeitigen Behandlung mit Tamoxifen und SSRI vor. In keinem Fall sei über ein Tumorrezidiv oder eine Tumorprogression bis hin zum Versterben der Patientin berichtet worden. Nur in einem Fall wurde über eine erniedrigte Endoxifen-Plasmakonzentration bei Einnahme von Escitalopram berichtet. Als Erklärung könnte eine CYP2D6-Hemmung durch Escitalopram dienen, aber auch eine Genvariante des CYP2D6. Die niedrige Zahl der Meldungen wird damit erklärt, dass eine Tumorprogression oder ein Tumorrezidiv nicht unweigerlich auf eine Medikamenteneinnahme hinweisen. Zudem sei die potenzielle Interaktion zwischen SSRI und Tamoxifen erst in jüngerer Zeit zunehmend bekannt geworden. Deshalb bittet das BfArM um Meldung, wenn unter einer Tamoxifen- und zusätzlicher SSRI-Therapie ein Tumorrezidiv, eine Tumorprogression oder Metastasen aufgetreten sind oder eine Patientin aufgrund der Tumorerkrankung verstorben ist.

_{Quelle [1] Kelly MC et al: Selektive serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010; 340: c693 doi:10.1136/ bmj.c693 [2] Panke E, Hillen H: Erhöhte Brustkrebssterblichkeit nach gleichzeitiger Anwendung von Tamoxifen und SSRI. Bulletin zur Arzneimittelsicherheit. Ausgabe 2. Juni 2010; S. 3 – 6.}

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