Arzneimittel und Therapie

Pazopanib: neuer Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor

Als Fortschritt in der Therapie des Nierenzellkarzinoms gilt die zielgerichtete Therapie mit Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren. Nun wurde mit Pazopanib (Votrient®) ein Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation mit Auflagen zugelassen. Er blockiert die Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGF-R 1,2 und 3, PDGF-R und c-KIT und unterbindet so Tumorwachstum und Tumorangiogenese. Indiziert ist er für die First-line-Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und als Second-line-Therapie nach vorangegangener Zytokingabe.
Pazopanib

Nierenzellkarzinome machen 90 Prozent aller Nierenkrebserkrankungen aus. Erste Hinweise sind allgemeine Erschöpfung, Gewichtsverlust, Anämie, Hämaturie sowie Schmerzen im Flanken- oder im unteren Rückenbereich. Manchmal ist im Nierenbereich auch eine Geschwulst tastbar. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen an Nierenkrebs liegt in Deutschland geschätzt bei insgesamt etwa 17.000, Männer erkranken häufiger als Frauen. Die Prognose ist eher schlecht. So sind Rezidive auch nach einer operativen Entfernung des Karzinoms im Frühstadium häufig. Meist aber ist das Nierenzellkarzinom zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits fortgeschritten oder metastasiert. Erschwerend kommt hinzu, dass das Karzinom kaum auf eine klassische Chemo- oder Strahlentherapie anspricht. Als medikamentöse Optionen stand deshalb lange nur die Immuntherapie mit Interferon alpha oder Interleukin 2 zur Verfügung.

Fortschritt: Targeted-Therapie mit Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren

Ein wegweisender Schritt war die Entwicklung von Targeted-Therapien, die gezielt in Signalwege des Tumorstoffwechsels eingreifen. Bereits seit längerem für die Therapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen sind die beiden Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib und, für die Zweit-Linien-Therapie nach einer Immuntherapie, Sorafenib, sowie der mTOR-Inhibitor Temsirolimus. Mit Pazopanib (Votrient®) wurde nun ein Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation unter Auflagen (siehe Kasten) zugelassen. Der orale Angiogenese-Inhibitor wirkt vor allem über eine Blockade der drei VEGF(vascular epithelial growth factor)-Rezeptoren 1,2 und 3, PDGF(platelet-derived growth factor)-Rezeptor und c-KIT, die bei Nierenzellkarzinomen überexprimiert werden. Indiziert ist Pazopanib als Monotherapie für die First-line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und für Patienten, die bereits ein Zytokin erhalten hatten. Ausschlaggebend für die Entscheidung der EMA waren die Ergebnisse der Zulassungsstudie, in der 435 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom eingeschlossen wurden. Jeweils die Hälfte der Patienten war therapienaiv oder mit einer Zytokin-basierten Therapie vorbehandelt. Ihre Prognose war in der Mehrzahl günstig oder intermediär. Nach 2:1 Randomisierung erhielten sie entweder einmal täglich 800 mg Pazopanib (n = 290) oder Placebo (n = 145). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).


Progressionsfreies Überleben fünf Monate länger

Das wichtigste Ergebnis: Unter Pazopanib leben Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom länger ohne Krankheitsprogression. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag mit 9,2 Monaten signifikant höher als unter Placebo mit 4,2 Monaten. Nicht vorbehandelte Patienten profitierten mehr (PFS: 11,1 Monate vs. 2,8 Monate) als vorbehandelte Patienten (PFS: 7,4 Monate vs. 2,8 Monate), erläuterte Univ.-Prof. Dr. G. Kramer, Wien. Die Gesamtansprechrate lag bei 30% (Placebo: 3%). Die mediane Gesamtüberlebenszeit zeigte mit 21,1 Monaten gegenüber 18,7 Monaten ebenfalls einen positiven Trend für Pazopanib. Kramer wies explizit darauf hin, dass ein Patient ein komplettes Ansprechen zeigte, das auch nach Absetzen der Medikation anhielt. Es könnte deshalb sinnvoll sein, nach prädiktiven Faktoren zu suchen. Im Blick sind dabei unter anderem der HGF (hepatocyte grwoth factor) und E-Selectin. Das Verträglichkeitsprofil von Pazopanib bezeichnete Kramer als "akzeptabel". Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Dazu gehörten bei mehr als 20% der Patienten Durchfall, Blutdrucksteigerung, Übelkeit, Anorexie und Erbrechen sowie eine farbliche Veränderung der Haare. Durchfall, Bluthochdruck und Asthenie im Schweregrad 3 oder 4 trat bei 3 bis 4% der Patienten auf. Bei mehr als der Hälfte stiegen die Leberwerte an. Als schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei jeweils 3% der Patienten hepatotoxische Nebenwirkungen, arterielle Thrombosen und Blutungen beschrieben.

Zulassung unter Auflagen


Pazopanib wurde von der EMA unter Auflagen zugelassen. Eine solche Zulassung wird einem Medikament oder Medizinprodukt mit positiver Nutzen-Risiko-Bewertung erteilt, das einen bisher nicht gedeckten medizinischen Bedarf erfüllt. Der Vorteil einer unmittelbaren Verfügbarkeit muss dabei die potenziellen Risiken übersteigen, die darin liegen können, dass weitere Daten noch ausstehen. Eine solche bedingte Zulassung muss jährlich erneuert werden. Die EMA fordert für Pazopanib weitere Daten aus der bereits laufenden Vergleichsstudie mit Sunitinib (COMPARZ).

COMPARZ: im direkten Vergleich mit Sunitinib

Ob und welche Vorteile Pazopanib im Vergleich mit Sunitinib, dem derzeitigen Standard in der First-line-Therapie des Nierenzellkarzinoms, hat, untersucht derzeit die direkte Vergleichsstudie COMPARZ (COMParing the efficacy, sAfety and toleRability of paZopanib vs. sunitinib in first line advanced and/or metastatic renal cell carncinoma). Dabei könnten sich Vorteile für Pazopanib im Sicherheitsprofil ergeben, denn es besitzt eine höhere Selektivität und Sensitivität. Laut Prof. Dr. M. Schmidinger, Wien, tritt beispielsweise das Hand-Fuß-Syndrom oder eine Stomatitis seltener auf. Die kardiopulmonale Sicherheit ist hoch. Eine bessere Verträglichkeit könnte wiederum die Zahl der Therapieabbrüche und die Reduktion der Dosis verhindern, die der Effektivität einer Therapie oft im Wege stehen. Erwartet werden die Ergebnisse von COMPARZ allerdings erst für das 3. Quartal im Jahr 2011.

Nur ein Etappensieg

Schmidinger machte aber auch ganz klar deutlich, dass der Durchbruch in der Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms noch längst nicht gelungen ist. Eine substantielle Zahl der Patienten profitiere von den derzeit zur Verfügung stehenden Therapien nicht. Heilung sei nicht möglich, das Gesamtüberleben nicht wesentlich verbessert. Fazit: Die Forschung muss weitergehen.


Quelle

Fachinformation Votrient Filmtabletten, Stand Juni 2010.

Prof. Dr. med. Jürgen Erich Geschwend, München; Univ.-Prof. Dr. G. Kramer, Wien; Prof. Dr. M. Schmidinger, Wien; M. Retz, München: "Das Nierenzellkarzinom: Zeit für neue Fakten – neue Erfahrungen – neue Strategien", München 11. Juni 2010, veranstaltet von der GlaxoSmithKline GmbH, München.


Apothekerin Dr. Beate Fessler

Pazopanib


Handelsname: Votrient

Hersteller: GlaxoSmithKline GmbH, München

Einführungsdatum: 18. Juni 2010

Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 200 bzw. 400 mg Pazopanib (als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon (K30), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A). Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol (400), Polysorbat 80, Titandioxid (E 171).

Packungsgrößen, Preise und PZN: 200 mg Pazopanib: 30 Tabletten, 1210,78 Euro, PZN 6431764; 90 Tabletten, 3497,31 Euro, PZN 6431770; 400 mg Pazopanib: 30 Tabletten, 2364,17 Euro, PZN 6431787; 60 Tabletten, 4630,46 Euro, PZN 6431793.

Stoffklasse: Antineoplastische Mittel; Proteinkinase-Inhibitor. ATC-Code: L01XE11.

Indikation: Zur Erst-Linien-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) und zur Behandlung von Patienten, die vorher eine Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung mit Zytokinen erhalten haben.

Dosierung: 800 mg einmal täglich auf nüchternen Magen. Dosissteigerung stufenweise in 200-mg-Schritten auf Basis der individuellen Verträglichkeit, die Dosis sollte 800 mg täglich nicht überschreiten.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; schwere Leberfunktionsstörung.

Nebenwirkungen: Durchfall, Verfärbung der Haare, Bluthochdruck, Übelkeit, Fatigue, Anorexie, Erbrechen, Geschmacksstörung, erhöhte Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Werte.

Wechselwirkungen: CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren können die Verstoffwechselung von Pazopanib verändern. Die gleichzeitige Gabe von Pazopanib mit einem CYP3A4-, P-gp- und BCRP-Inhibitor oder -Induktor kann zu einer Erhöhung bzw. Erniedrigung der Pazopanib-Konzentrationen im Plasma führen; daher sollte eine Kombination vermieden werden; alternativ wird die Wahl einer Begleitmedikation mit keinem oder nur geringem CYP3A4-, P-gp- oder BCRP-hemmenden oder -induzierenden Potenzial empfohlen. Vorsicht ist erforderlich, wenn Pazopanib gemeinsam mit anderen oral einzunehmenden BCRP- und P-gp-Substraten gegeben wird.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte Pazopanib mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung gegeben werden, reduzierte Dosis 200 mg einmal täglich. Bei schwerwiegender Hypertonie sollte die Behandlung abgebrochen werden. Pazopanib sollte bei Patienten mit QT-Intervall-Verlängerung in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einem verlängerten QT-Intervall führen können, sowie bei relevanten kardialen Vorerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Pazopanib wird nicht bei Patienten mit Hämoptysen, zerebralen oder klinisch signifikanten gastrointestinalen Hämorrhagien in den vorausgegangenen sechs Monaten empfohlen. Pazopanib sollte bei Patienten mit einem Risiko für gastrointestinale Perforationen oder Fisteln mit Vorsicht angewendet werden. Da Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) die Wundheilung verzögern können, sollte eine Behandlung mit Pazopanib mindestens sieben Tage vor einer geplanten Operation beendet werden. Alle Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenfehlfunktion während der Behandlung mit Pazopanib überwacht werden. Die Patienten sollten auf eine Verschlechterung einer Proteinurie hin überwacht werden.

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