Arzneimittel und Therapie

Neuer CD20-Antikörper Ofatumumab

Ofatumumab (Arzerra®) ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Protein CD20. Er ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind. Die Zulassung wurde unter der Auflage erteilt, dass weitere Studiendaten nachgeliefert werden.
Ofatumumab (gelb) bindet spezifisch an ein bestimmtes Epitop, das beide extrazelluläre Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die große, umfasst. Die Bindung von Ofatumumab an das CD20-Epitop proximal zur Membran induziert die Anziehung und Aktivierung des Komplementsystems auf der Zelloberfläche, die die Komplement-abhängige Zytotoxizität auslöst und zu einer Lyse der Tumorzellen führt.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen und tritt vor allem bei Personen über 50 Jahren auf. Dabei kommt es zur übermäßigen Vermehrung von B-Zellen. Ofatumumab greift am Oberflächenantigen CD20 der B-Zellen an und fördert die Zerstörung der Leukämiezellen durch das körpereigene Komplementsystem.

Bindung an CD20

Ofatumumab bindet an das Oberflächenantigen CD20 der B-Zellen. Das CD20-Molekül ist ein transmembranäres Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium und auf B-Zell-Tumoren exprimiert wird. B-Zelltumore umfassen die chronische lymphatische Leukämie, die im Allgemeinen mit niedrigerer CD20-Expression assoziiert ist, und Non-Hodgkin-Lymphome, von denen mehr als 90% eine starke CD20-Expression aufweisen. Das CD20-Molekül wird nicht von der Zelloberfläche abgelöst und wird nach Antikörperbindung nicht internalisiert.

Ofatumumab bindet spezifisch an ein bestimmtes Epitop, das beide extrazelluläre Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die große, umfasst. Die Bindung von Ofatumumab an das CD20-Epitop proximal zur Membran induziert die Anziehung und Aktivierung des Komplementsystems auf der Zelloberfläche, die die Komplement-abhängige Zytotoxizität auslöst und zu einer Lyse der Tumorzellen führt.

Die Bindungsstelle unterscheidet sich von der des anderen derzeit verfügbaren CD20-Antikörpers Rituximab, und Ofatumumab soll zu einer stärkeren Aktivierung des Immunsystems führen. Der neue Antikörper war in einzelnen Zelllinien auch gegen Zellen wirksam, die gegen Rituximab resistent waren.

Ofatumumab zeigte eine relevante Lyse von Zellen mit hohem Expressionsgrad an Komplement-Deaktivierungsmolekülen. Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression als auch von gegen Rituximab resistenten Zellen induziert. Zusätzlich ermöglicht die Bindung von Ofatumumab die Attraktion von natürlichen Killerzellen und damit die Zelltod-Induktion durch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität.

Kann Infusionsreaktionen auslösen

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Ofatumumab für die erste Infusion und 2000 mg Ofatumumab für alle nachfolgenden Infusionen. Das Infusionsschema beinhaltet acht aufeinander folgende Infusionen im wöchentlichen Abstand, vier bis fünf Wochen später gefolgt von vier weiteren Infusionen in monatlichen Abständen. Wegen der Gefahr von Infusionsreaktionen sollte die Infusion mit einer genau vorgeschriebenen Geschwindigkeit erfolgen.

Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: einem zielunabhängigen Weg wie bei anderen IgG-Molekülen und einem zielvermittelten Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht. Die Halbwertszeit lag zwischen 1,3 Tagen nach der ersten Infusion und 14 bis 30 Tagen nach der achten und der zwölften Infusion.

Ansprechrate von 58%

Im Rahmen der Zulassung führte die Monotherapie mit Ofatumumab bei 154 Patienten, die nicht oder nur kurzfristig auf Fludarabin und Alemtuzumab reagierten, zu einer Ansprechrate von 58% und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 13,7 Monaten. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 5,7 Monaten.

Sehr häufige Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten, waren Infektionen der Atemwege, Anämie, Neutropenie und Hautausschläge. Da Ofatumumab an alle CD-positiven (malignen oder nicht-malignen) Lymphozyten bindet, sollte während der Ofatumumab-Therapie das große Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl in regelmäßigen Abständen, besonders häufig jedoch bei Patienten, die Zytopenien entwickeln, erhoben werden.

Infusionsreaktionen können zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führen. Dazu gehören anaphylaktische oder kardiale Ereignisse, Schüttelfrost, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Schmerzen, Fieber, Hautausschlag und Nesselsucht. Diese Reaktionen treten vor allem zu Beginn der Therapie auf und werden in der Regel bei den nachfolgenden Infusionen schwächer. Sie können durch eine entsprechende Prämedikation abgemildert werden.

Patienten mit einer verringerten Lungenfunktion in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen und sollten daher während der Infusion von Ofatumumab engmaschig überwacht werden.

Da Ofatumumab die Immunabwehr unterdrückt, kann es vermehrt zu Infektionen kommen, die teilweise schwer verlaufen können. Wegen des Infektionsrisikos sollte die Gabe von Lebend-Impfstoffen während und nach der Behandlung vermieden werden, bis sich die B-Zellwerte normalisiert haben.

Für weitere Indikationen in klinischer Prüfung

Das CD20-Molekül ist bei den meisten bösartigen B-Zell-Erkrankungen vorhanden. Ofatumumab wird daher auch für die Behandlung weiterer Krebsarten untersucht, unter anderem der nicht vorbehandelten und der rezidivierten CLL, des follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms und des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms. Darüber hinaus wird der Einsatz bei rheumatoider Arthritis und der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose geprüft.


Quelle

Fachinformation Arzerra® , Stand April 2010.

hel

Steckbrief: Ofatumumab


Handelsname: Arzerra

Hersteller: GlaxoSmithKline, Bad Oldesloe

Einführungsdatum: 15. Mai 2010

Zusammensetzung: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Ofatumumab in 5 ml. Ein ml des Konzentrats enthält 20 mg Ofatumumab. Sonstige Bestandteile: Natriumcitrat
(E 331), Citronensäuremonohydrat (E 330), Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise und PZN: 3 x 100 mg, 992,16 Euro, PZN 4191824;
10 x 100 mg, 3284,71 Euro, PZN 4191847.

Stoffklasse: Zytostatika; monoklonaler Antikörper. ATC-Code: L01XC10.

Indikation: Für die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind.

Dosierung: 300 mg Ofatumumab für die erste, 2000 mg für alle nachfolgenden Infusionen, nach einem Infusionsschema von acht aufeinander folgenden Infusionen im wöchentlichen Abstand, vier bis fünf Wochen später gefolgt von vier weiteren Infusionen in monatlichen Abständen.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Ofatumumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Nebenwirkungen: Sehr häufig: Infektion der unteren Atemwege einschließlich Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege; Neutropenie, Anämie; Hautausschlag. Häufig: Sepsis einschließlich neutropenische Sepsis und septischer Schock, Herpes-Virus-Infektion, Infektion der Harnwege; febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie; anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeit; Tachykardie; Hypotonie, Bluthochdruck; Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Brustbeschwerden, Schmerzen im Nasen-Rachen-Raum, Husten, verstopfte Nase; Dünndarmobstruktion, Durchfall, Übelkeit; Nesselsucht, Juckreiz, Hautrötung; Rückenschmerzen; Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Fieber, Schüttelfrost, Hyperhidrose, Fatigue.

Wechselwirkungen: Die Wirksamkeit von Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen kann durch Ofatumumab beeinträchtigt werden; daher sollte eine gleichzeitige Gabe vermieden werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Ofatumumab kann schwer-wiegende Infusionsreaktionen auslösen. Patienten mit einer verringerten Lungenfunktion in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen. Bei Patienten mit CLL kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) bei Anwendung von Ofatumumab auftreten. Bei CLL-Patienten, die eine zytotoxische Pharmakotherapie, einschließlich Ofatumumab, erhalten hatten, wurde über progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML) und Todesfälle berichtet. Durch B-Zell-Depletion kann die Immunantwort auf eine Impfung verringert sein; wegen des Infektionsrisikos sollte die Gabe von Lebend-Impfstoffen während und nach der Behandlung vermieden werden, bis sich die B-Zellwerte normalisiert haben. Unter der Behandlung mit Ofatumumab können Hepatitis B-Infektionen (HBV) einschließlich tödlich verlaufender Infektionen auftreten; eine Hepatitis-B-Reaktivierung einschließlich fulminanter Hepatitis und Tod kann auftreten. Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden. Während der Ofatumumab-Therapie sollte das große Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl in regelmäßigen Abständen erhoben werden.

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