Arzneimittel und Therapie

Neuer Alpha-1-Rezeptor-Antagonist Silodosin

Silodosin (Urorec) ist ein neuer selektiver Alpha-1A-Adrenorezeptor-Antagonist. Er ist bei Männern zur Behandlung der Anzeichen und Symptome einer benignen Prostatahyperplasie indiziert. Eine Blockade der Alpha-1A-Adrenorezeptoren in Prostata, Harnblase, Blasenhals und in der prostatischen Harnröhre bewirkt dort eine Entspannung der glatten Muskulatur und so eine Verminderung des Blasenauslasswiderstands.
Silodosin

Silodosin gehört wie Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin oder Terazosin zur Substanzklasse der selektiven Alpha-1A-Adrenorezeptor-Antagonisten. Silodosin besitzt eine hohe Selektivität für diese Rezeptoren, die vorwiegend in der menschlichen Prostata, Harnblase, im Blasenhals, in der Prostatakapsel und prostatischen Harnröhre lokalisiert sind. Eine Blockade dieser Adrenorezeptoren bewirkt eine Entspannung der glatten Muskulatur in diesen Geweben und damit eine Verminderung des Blasenauslasswiderstands, ohne dabei die Kontraktilität des glatten Detrusormuskels zu beeinträchtigen. Dies führt zu einer Verbesserung der mit einer benignen Prostatahyperplasie assoziierten Speicher- (irritativen) und Entleerungs- (obstruktiven) Symptome (Lower urinary tract symptoms, LUTS). Damit erleichtert Silodosin die Urinabgabe und lindert die Symptome der benignen Prostatahyperplasie. Zu den vorwiegend im kardiovaskulären System lokalisierten Alpha-1B-Adrenorezeptoren hat Silodosin eine wesentlich geringere Affinität.

8 mg einmal täglich

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg täglich, am besten zu einer Mahlzeit. Bei moderaten Nierenfunktionsstörungen sollte die Anfangsdosis 4 mg einmal täglich betragen. Sie kann nach einer Behandlungswoche auf 8 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann nach einer Behandlungswoche auf 8 mg einmal täglich erhöht werden, abhängig vom Ansprechen des einzelnen Patienten. Eine Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird ebenfalls nicht empfohlen, da keine Daten zur Verfügung stehen.

Pharmakokinetik

Silodosin wird gut resorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit beläuft sich auf etwa 32%. Silodosin wird zu 96,6% an Plasmaproteine gebunden und in großem Umfang durch Glucuronidierung (UGT2B7), Alkohol- und Aldehyddehydrogenase sowie Oxidation (hauptsächlich CYP3A4) metabolisiert. Der wirksame Hauptmetabolit, das Glucuronidkonjugat von Silodosin (KMD-3213G) besitzt eine sehr lange Halbwertszeit von rund 24 Stunden und erreicht ungefähr viermal so hohe Plasmakonzentrationen wie Silodosin. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Silodosin kein potenzieller Inhibitor oder Induktor des Cyochrom-P450-Enzymsystems ist. Silodosin wird im Urin und mit den Fäzes ausgeschieden, hauptsächlich in metabolisierter Form. Die terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz und des Glucuronids beläuft sich auf elf und 18 Stunden.

Gut wirksam

Silodosin wurde in klinischen Studien bei mehr als 1800 Männern untersucht. Dabei verringerte Silodosin die Symptome einer BPH besser als Placebo und war genauso wirksam wie die Vergleichssubstanz Tamsulosin.

In zwei placebokontrollierten Studien erhielten 461 und 462 Patienten mit mittelschweren bis schweren Symptomen einer BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS), Silodosin 
8 mg einmal täglich. Beim IPSS handelt es sich um eine Bewertung der Symptome eines Patienten, beispielsweise der Unfähigkeit zur Blasenentleerung und des häufigen Urindrangs bzw. des Drangs, beim Urinieren zu pressen. Jeder Patient bewertete die Intensität seiner Symptome selbst.

Jeweils 416 Patienten beendeten die Studie. In beiden Studien kam es nach zwölf Behandlungswochen bei den Patienten unter Silodosin zu einer stärkeren Verbesserung des IPSS-Gesamtscores im Vergleich zu den Patienten unter Placebo (6,5 vs. 3,6; p < 0,001 bzw. 6,3 vs. 3,4; p < 0,001). In einer weiteren Studie erhielten 371 Patienten 8 mg Silodosin, 
376 Patienten 0,4 mg Tamsulosin und 185 Patienten Placebo. Gegenüber dem Ausgangswert verbesserte Placebo den IPSS-Gesamtscore um 4,7, Tamsulosin um 6,7 (vs. Placebo p < 0,001) und Silodosin um 7,0 (vs. Tamuslosin Nicht-Unterlegenheit, vs. Placebo p < 0,001).

Nebenwirkung: vor allem Ejakulationsstörungen

Die Nebenwirkungen waren mit denen der anderen Alpha-1A-Antagonisten vergleichbar. Mit 23% am häufigsten waren vorübergehende Ejakulationsstörungen wie Anejakulation und retrograde Ejakulationen. Die Behandlung mit Silodosin führt außerdem zu einer Abnahme der Anzahl von Spermien im Ejakulat, wodurch die männliche Fertilität vorübergehend beeinträchtigt werden kann. Nach Absetzen von Silodosin normalisiert sich die Fertilität wieder. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, orthostatische Hypotonie, Nasenverstopfung und Diarrhö.

Während einer Kataraktoperation kam es bei manchen Patienten, die gleichzeitig oder in der Vorgeschichte mit Alpha-1-Blockern behandelt wurden, zu einem intraoperativen Floppy-Iris-Syndrom (IFIS, eine Variante des Small-Pupil-Syndroms). Bei diesem Krankheitsbild erschlafft die Iris, was während der Operation zu einer erhöhten Komplikationsrate führen kann. Der Beginn einer Therapie mit Silodosin wird bei Patienten, bei denen eine Kataraktoperation geplant ist, nicht empfohlen. Es wird geraten, die Behandlung mit einem Alpha-1-Blocker ein bis zwei Wochen vor der Kataraktoperation zu beenden.

Bei einzelnen Patienten kann es zu einer Blutdrucksenkung kommen, die in seltenen Fällen zu einer Synkope führen kann. Bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (zum Beispiel posturaler Schwindel) sollte sich der Patient hinsetzen oder hinlegen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie wird die Behandlung mit Silodosin nicht empfohlen. Die Patienten sollten mit dem Steuern eines Fahrzeugs und dem Bedienen von Maschinen vorsichtig sein, bis sie wissen, wie sie auf Silodosin reagieren.

Zahlreiche Wechselwirkungen möglich

Silodosin wird in hohem Maße metabolisiert, vorwiegend über CYP3A4, Alkoholdehydrogenase und UGT2B7. Silodosin ist außerdem ein Substrat für P-Glykoprotein. Arzneimittel, die diese Enzyme und Transporter inhibieren oder induzieren, können die Konzentration von Silodosin und seinem aktiven Metaboliten im Plasma beeinflussen. Eine gleichzeitige Anwendung mit hoch wirksamen CYP3A4-Hemmern (wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) wird nicht empfohlen, bei der gleichzeitigen Anwendung mit mittelstarken CYP3A4-Hemmern ist keine Dosisanpassung nötig.

Eine gleichzeitige Anwendung mit anderen Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten wird nicht empfohlen. Eine gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva sollte mit Vorsicht begonnen werden, und die Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden. Patienten, die gleichzeitig PDE-5-Hemmer und Silodosin einnehmen, sollten ebenfalls in Bezug auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Quelle Fachinformation von Urorec® , Stand Januar 2010.

 


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Steckbrief: Silodosin


Handelsname: Urorec

Hersteller: Merckle Recordati GmbH, Ulm

Einführungsdatum: 1. Mai 2010

Zusammensetzung: 1 Hartkapsel enthält 4 bzw.
8 mg Silodosin. Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: vorverkleisterte Stärke (Mais), Mannitol (E 421), Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen (III)-hydroxid-oxid × H2 O (E 172).

Packungsgrößen, Preise und PZN: Urorec 4 mg: 20 Hartkapseln, 28,76 Euro,
PZN 6476181; 50 Hartkapseln, 51,73 Euro, PZN 6476198; 100 Hartkapseln, 90,32 Euro, PZN 6476206. Urorec 8 mg: 20 Hartkapseln, 28,76 Euro, PZN 6476212; 50 Hartkapseln, 51,73 Euro, PZN 6476229; 100 Hartkapseln, 90,32 Euro, PZN 6476235.

Stoffklasse: Urologika; Alpha-Adrenorezeptor-Antagonist, ATC-Code: G04CA04.

Indikation: Zur Behandlung der Anzeichen und Symptome einer benignen Prostatahyperplasie (BPH).

Dosierung: Einmal täglich 8 mg, zu einer Mahlzeit. Bei moderaten Nierenfunktionsstörungen wird eine Anfangsdosis von 4 mg empfohlen, die auf 8 mg gesteigert werden kann.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Nebenwirkungen: Sehr häufig: retrograde Ejakulation, Anejakulation; häufig: Schwindel, orthostatische Hypotonie, Nasenverstopfung, Diarrhö.

Wechselwirkungen: Silodosin wird in hohem Maße metabolisiert, vorwiegend über CYP3A4, Alkoholdehydrogenase und UGT2B7, und ist ein Substrat für P-Glykoprotein; Arzneimittel, die diese Enzyme und Transporter inhibieren oder induzieren, können die Konzentration von Silodosin und seinem aktiven Metaboliten im Plasma beeinflussen; eine gleichzeitige Anwendung mit hoch wirksamen CYP3A4-Hemmern wird nicht empfohlen. Auch eine gleichzeitige Anwendung mit anderen Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten wird nicht empfohlen. Patienten, die gleichzeitig Antihypertensiva oder PDE-5-Hemmer einnehmen, sollten auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Unter der Therapie mit Silodosin kann es zu einer Blutdrucksenkung kommen, die in seltenen Fällen zu einer Synkope führen kann; bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie sollte sich der Patient hinsetzen oder hinlegen, bis die Symptome abgeklungen sind. Der Beginn einer Therapie mit Silodosin wird bei Patienten, bei denen eine Kataraktoperation geplant ist, nicht empfohlen; es wird geraten, die Behandlung ein bis zwei Wochen vor der Operation zu beenden.

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