Arzneimittel und Therapie

Fixkombination aus Olmesartan und Amlodipin zugelassen

Bei vielen Hypertonikern reicht ein Wirkstoff zur adäquaten Blutdruckkontrolle nicht aus. Zur Sicherung der Compliance erscheint es sinnvoll, diesen Patienten Fixkombinationen zu verordnen, wie beispielsweise die seit November 2008 zugelassene feste Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Amlodipinbesilat (Sevikar®), die jetzt eingeführt wurde. In den USA ist die Fixkombination seit 2007 unter den Namen AzorTM auf dem Markt.

Trotz einer breiten Palette antihypertensiver Wirkstoffe werden bei vielen Bluthochdruck-Patienten die Zielwerte nicht erreicht. So ergab zum Beispiel eine Untersuchung in den USA und mehreren europäischen Ländern, dass weniger als die Hälfte der behandelten Hypertoniker ausreichend kontrolliert ist, in Deutschland zum Beispiel nur 40%. Die Ursachen dafür sind vielfältig: so werden beispielsweise die Möglichkeiten einer Lebensstiländerung wie beispielsweise Gewichtsreduktion und Nicotinkarenz unzureichend genutzt. Ein weiterer Grund ist, dass Ärzte die medikamentöse Therapie nicht konsequent genug modifizieren, wenn der Blutdruck-Zielwert nicht erreicht wird. Auch eine mangelnde Compliance der Patienten spielt eine wichtige Rolle – denn hoher Blutdruck verursacht keine Symptome. Internationalen Studien zufolge beendet durchschnittlich jeder zweite Hypertoniker eine eingeleitete antihypertensive Therapie schon während des ersten Jahres. Auch von den Patienten, die bei der Therapie bleiben, nimmt die Hälfte maximal 80% der verschriebenen Dosis ein. Ist eine mehrmals tägliche Anwendung von Blutdrucksenkern notwendig, leidet die Compliance oft erheblich. Ein weiterer Risikofaktor für Non-Compliance, der häufig nicht beachtet wird, ist eine Depression.

Studienergebnisse

Zusammengefasste Studiener-gebnisse zur Kombinationstherapie in der Hochdruckbehandlung
  • Die Kombination ACE-Hemmer und Calciumantagonisten ist der von Diuretika und Betablockern überlegen (Ascot-Studie).
  • Die Kombination ACE-Hemmer mit Calciumantagonisten ist der von ACE-Hemmern mit Diuretika überlegen (Accomplish-Studie).
  • ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker sind gleichwertig, es gibt aber Unterschiede in der Verträglichkeit (Ontarget-Studie).
  • Die Kombination ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker ist generell nicht zu empfehlen, außer bei Herzinsuffizienz und Proteinurie (Ontarget-Studie).

Primärer Einsatz einer Kombination sinnvoll

Viele Patienten benötigen eine Kombinationstherapie, um ihren Blutdruck-Zielwert zu erreichen. Bei Risikopatienten und Hypertonikern, deren Blutdruck um mehr als 20/10 mmHg über dem gewünschten Wert liegt wird empfohlen, bereits primär eine Kombination einzusetzen. Welche Kombinationen vorteilhaft sind und welche nicht, muss unter verschiedenen Aspekten betrachtet werden. Pharmakologisch sinnvoll sind Kombinationen, die zu einer Potenzierung der antihypertensiven Wirkung führen, während die Häufigkeit von Nebenwirkungen nicht proportional ansteigt. Die Studien Ascot, Accomplish und Ontarget haben entscheidend zur Klärung der Frage beigetragen, welche Kombinationen günstig bzw. ungünstig sind (siehe Kasten "Studienergebnisse").

Wirkungsweise von Olmesartan und Amlodipin

Sevikar® ist eine einmal täglich einzunehmende fixe Kombination aus dem selektiven Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker Olmesartanmedoxomil und dem Dihydropyridin-Calciumantagonisten Amlodipinbesilat. Erhältlich sind Filmtabletten mit 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg und 40 mg/10 mg Olmesartan/Amlodipin. Die beiden Kombinationspartner senken den Blutdruck über unterschiedliche Mechanismen. Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug, das schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt wird. Dieser antagonisiert die durch Angiotensin II vermittelten Effekte wie Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Ausschüttung von Aldosteron sowie Herzstimulation und renale Natrium-Rückresorption.

Der Calciumantagonist Amlodipin bindet sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridinbindungsstellen und hemmt den transmembranalen Einstrom von Calciumionen durch spannungsabhängige Calciumkanäle vom L-Typ in glatte Muskelzellen. Die Substanz besitzt eine relativ hohe Vasoselektivität, d. h. sie beeinflusst glatte Gefäßmuskelzellen stärker als Herzmuskelzellen. Klinisch resultiert aus der Wirkung eine Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur, die zu einer Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands und damit zur Senkung des Blutdrucks führt.

Zurzeit verfügbare Kombinationspräparate mit Olmesartan und
Amlodipin als Partner
Olmesartan + Amlodipin
Sevikar® (Daiichi Sankyo)
Vocado® (Berlin-Chemie)
Olmesartan + Hydrochlorothiazid
Olmetec® plus (Daiichi Sankyo)
Votum® plus (Berlin-Chemie)
Amlodipin + Valsartan
Exforge® (Novartis Pharma)

Wirksamkeit in klinischen Studien belegt

Entscheidend für die Zulassung der Fixkombination war die achtwöchige randomisierte und placebokontrollierte Coach-Studie, in der 1940 Patienten – aufgeteilt auf zwölf Gruppen – im faktoriellen Design Olmesartan, Amlodipin oder die fixe Kombination jeweils in mehreren Dosierungen erhielten.

Primärer Endpunkt war der diastolische Blutdruck im Sitzen. Sekundär erfasste man auch den systolischen Blutdruck und den Anteil der Patienten, die ihre Blutdruckzielwerte erreichten. Auf jeder Dosisstufe senkte die fixe Kombination den systolischen und diastolischen Blutdruck signifikant stärker als die Einzelkomponenten. Die Veränderungen unter Sevikar® erwiesen sich auch als dosisabhängig: Bei Gabe von 20/5 mg nahm der systolische/diastolische Blutdruck um 24/14 mmHg, bei Gabe von 40/5 mg um 25/16 mmHg und bei Gabe von 40/10 mg um 30/19 mmHg ab. Den Zielblutdruck von 140/90 mmHg (oder 130/80 mmHg bei Diabetikern) erreichten 42%, 51% und 49% der Patienten mit den drei Dosierungen der Kombination in aufsteigender Stärke (20/5, 40/5 und 40/10 mg). Zum Vergleich: Unter 10 mg Olmesartan betrug dieser Anteil 20%, unter 20 mg 26% und unter 40 mg 36%, unter 5 mg Amlodipin 21% und unter 10 mg 32%. Der Blutdruck nahm bei der Kombinationstherapie in verschiedenen Dosierungen auch schneller ab als bei den jeweiligen Monotherapien.

Hypertonie-Schweregrade1 und aktuelle Blutdruck-Zielwerte
Blutdruck (mm Hg)
Grad 1
Grad 2
Grad 3
systolisch
140 bis 159
160 bis 179
≥ 180
diastolisch
90 bis 99
100 bis 109
≥ 110
Die Blutdruck-Zielwerte haben sich in den letzten Jahren aufgrund der Ergebnisse klinischer Studien fortlaufend geändert. Während früher ein Blutdruck von 160/95 mmHg als akzeptabel betrachtet wurde, wird in aktuellen Leitlinien2 ein Zielwert unter 140/90 mmHg gefordert. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (z. B. Diabetiker) sollten einen Blutdruck unter 130/80 mmHg erreichen.
1 WHO/ISH-Leitlinien
2 ESC/ESH-Leitlinien (European Heart Journal 2007, 28: 1462 –1536)

Auch in der Langzeitanwendung wirksam

In einer offenen Verlängerungsstudie zeigte Sevikar® eine über 52 Wochen anhaltende Wirkung: 67% der Patienten waren am Ende des Jahres noch im Blutdruckzielbereich. Bei Diabetikern wurden langfristig ebenso gute antihypertensive Effekte beobachtet wie im Gesamtkollektiv. Die blutdrucksenkende Wirkung der Fixkombination war unabhängig von Alter oder Geschlecht. Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe war der blutdrucksenkende Effekt der Kombination allerdings etwas geringer als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Dieser Effekt wurde bereits bei anderen Therapien mit Angiotensin-II-Antagonisten beobachtet und ist möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines niedrigen Reninspiegels bei hypertensiven Patienten dieser Bevölkerungsgruppe zurückzuführen.

Organprotektive Eigenschaften

Aus verschiedenen Studien gibt es zusätzliche Hinweise auf organprotektive Wirkungen der beiden Substanzen. Sowohl Olmesartan als auch Amlodipin scheinen spezifische zelluläre und molekulare Effekte auf das Gefäßsystem auszuüben, insbesondere auf die Verbesserung der Endothelfunktion. Amlodipin verminderte die Bildung von freien Radikalen und senkte damit den vaskulären oxidativen Stress. Olmesartan zeigte antiinflammatorische Wirkungen und stimulierte die Bildung endothelialer Progenitorzellen, die für Reparaturvorgänge in der Gefäßwand benötigt werden.

Daten zur Sicherheit der Fixkombination wurden in kontrollierten klinischen Studien an 2892 Patienten gewonnen. Als häufige Nebenwirkungen wurden für die Kombination von Olmesartanmedoxomil und Amlodipin Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ödeme und Müdigkeit beobachtet. Gelegentlich traten z. B. Hyperkaliämie, verminderte Libido, orthostatisches Schwindelgefühl, Lethargie, Schwindel und Palpitationen auf. Nebenwirkungen, die zuvor für einen der beiden Wirkstoffe berichtet wurden, können potenzielle Nebenwirkungen von Sevikar® sein, selbst wenn sie in klinischen Studien zu diesem Arzneimittel nicht beobachtet wurden.

Ödembindung abgeschwächt

Ungünstige stimulierende Effekte von Amlodipin auf das Renin-Angiotensin-System wie das unter Monotherapie mit Amlodipin beobachtete Auftreten peripherer Ödeme werden bei Kombination mit Olmesartan oft abgeschwächt. In den Studien wurde beobachtet, dass die Häufigkeit von Ödemen unter der Kombination von Olmesartan mit Amlodipin geringer war als unter der Monotherapie mit 10 mg Amlodipin.

Quelle

Rainer Groebler, München; Prof. Dr. med. Hans-Georg Predel, Köln; Prof. Dr. Dr. med. Heinrich Lambertz, Wiesbaden; Prof. Dr. med. Hermann Haller, Hannover: "Sevikar®: Moderne Hypertonietherapie - Kräfte zielgerichtet kombinieren", Grainau/Eibsee, 15. Januar 2009, veranstaltet von der Daiichi-Sankyo Deutschland GmbH, München.

Apothekerin Dr. Claudia Bruhn

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